臨床上，很多患者做完基因檢測(cè)，看報(bào)告的時(shí)候會(huì)發(fā)現(xiàn)，自己查出陽(yáng)性的項(xiàng)目遠(yuǎn)不止一個(gè)，或者同時(shí)存在一些靶向治療相關(guān)的基因突變以及PD-L1陽(yáng)性和MSI-H等免疫治療相關(guān)的標(biāo)志。

對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，治療方案該如何選擇呢？

這一次，我們?yōu)榇蠹規(guī)?lái)了一位同時(shí)存在PD-L1陽(yáng)性表達(dá)（20%~30%）以及NCOR2-NTRK1融合突變的患者。這位患者先后嘗試了免疫治療與靶向治療，結(jié)果如何呢？

說(shuō)來(lái)有些遺憾，這位患者2015年10月最初確診時(shí)其實(shí)是ⅢA期（T2aN2M0）的肺腺癌，并且有手術(shù)的機(jī)會(huì)。

按照經(jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，Ⅲ期肺癌的治愈率也能有20%~30%，當(dāng)然前提是患者按照規(guī)范進(jìn)行術(shù)后的輔助治療，并且按時(shí)復(fù)查、及時(shí)判斷復(fù)發(fā)的情況。但這位患者拒絕了所有的輔助治療，并且拒不復(fù)查，導(dǎo)致錯(cuò)失了治療良機(jī)，直到3年多以后的2019年6月，她再因呼吸困難就診的時(shí)候，再次被診斷為Ⅳ期的肺腺癌（圖a，可見(jiàn)大量胸腔積液；圖b為胸腔穿刺后影像，可見(jiàn)左下葉2病灶）。

這次患者的NGS和IHC檢測(cè)結(jié)果顯示，患者的癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)為20%~30%，而且腫瘤突變負(fù)荷很高，TMB為58.58個(gè)突變/Mb；除此以外，這位患者還查出了一種未有過(guò)報(bào)道的新NTRK融合突變亞型，NCOR2-NTRK1融合。

患者同時(shí)存在免疫治療與靶向治療的兩類指征，那么治療方案該如何選擇呢？

由于患者開(kāi)始治療時(shí)沒(méi)法獲得拉羅替尼（畢竟這是一位中國(guó)的患者，想要使用外國(guó)藥物，相對(duì)來(lái)說(shuō)比較受限），于是首先選擇了國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的單藥臨床試驗(yàn)。

但最終，治療效果不是很理想。接受治療2個(gè)月后復(fù)查胸部CT時(shí)，患者的病灶仍在變大（圖c），提示疾病持續(xù)進(jìn)展。醫(yī)生考慮為患者更換方案。

機(jī)緣巧合，使用拉羅替尼的機(jī)會(huì)來(lái)了。這一次，患者用上了針對(duì)她NCOR2-NTRK1融合突變的靶向治療藥物，TRK抑制劑拉羅替尼。用藥僅1個(gè)月，復(fù)查時(shí)CT掃描（圖d）就顯示病灶體積縮小了30%，達(dá)到了部分緩解！

療效良好，患者繼續(xù)治療。又2個(gè)月之后的檢查結(jié)果顯示（圖e），患者的病灶體積縮小50%，且還在持續(xù)縮小，沒(méi)有新發(fā)的轉(zhuǎn)移病灶。至用藥半年（圖f），一部分病灶徹底消失。截至2020年12月，患者已經(jīng)持續(xù)治療超過(guò)15個(gè)月！

圖a為患者2019年6月診斷時(shí)的CT影像，可見(jiàn)大量胸腔積液；圖b為患者胸腔穿刺后的影響，排除胸腔積液干擾后，發(fā)現(xiàn)左下葉有2個(gè)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)；圖c為患者接受PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療2個(gè)周期后的影像，病灶仍在增大；圖d為患者應(yīng)用拉羅替尼治療1個(gè)月后的影像，部分病灶開(kāi)始縮??；圖e為患者接受拉羅替尼治療3個(gè)月后的影像，部分病灶不斷縮??；圖f為患者接受拉羅替尼治療6個(gè)月后的影像，部分病灶縮小，甚至消失。

如今的非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療是“兩條腿走路”，指南推薦一部分突變類型的患者優(yōu)先選擇靶向治療，同時(shí)對(duì)于一部分靶向治療失敗之后、或沒(méi)有靶向方案可以選擇的患者，也推薦選擇免疫治療方案。

但相同的免疫治療，對(duì)于不同突變類型的患者的效果也不一樣。2019年公開(kāi)結(jié)果的IMMUNOTARGET試驗(yàn)，就評(píng)估了各常見(jiàn)突變類型的非小細(xì)胞肺癌患者接受免疫治療的響應(yīng)率。

我們可以從結(jié)果中看出，BRAF和KRAS突變的患者對(duì)于免疫治療的響應(yīng)率比較高，整體的緩解率在20%~30%；MET、RET、HER2、EGFR、ALK、ROS1這些突變類型的患者，對(duì)免疫治療的響應(yīng)率比較低，在10%上下，但事實(shí)上這個(gè)問(wèn)題并不嚴(yán)重，因?yàn)檫@些突變類型的患者，靶向治療的選擇非常豐富。

NTRK融合突變在肺癌當(dāng)中本來(lái)就比較罕見(jiàn)，這類患者接受免疫治療的臨床試驗(yàn)更少。部分回顧性研究當(dāng)中指出NTRK突變患者表現(xiàn)為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MS-S）的概率比較高，這是一種免疫治療效果不理想的標(biāo)志。

當(dāng)然，部分使用免疫治療方案的研究也納入過(guò)NTRK融合突變的患者（2例），其中1例患者達(dá)到了臨床部分緩解，提示此類患者仍有可能從免疫治療當(dāng)中獲益。

但整體來(lái)說(shuō)，如我們文首病例中所提出的那樣，許多NTRK融合突變的患者，并不能如理想中一般，從指南推薦的免疫治療方案當(dāng)中獲益。

NTRK抑制劑，即包括拉羅替尼、恩曲替尼、瑞波替尼（TPX-0005）在內(nèi)的多款藥物，卻能夠成為這些患者的希望！

2019年的NCCN指南更新，將拉羅替尼列為NTRK融合突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的一線治療選擇。

拉羅替尼治療肺癌的療效如何呢？2021年世界肺癌大會(huì)上公開(kāi)的、Ⅰ期及Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)綜合分析結(jié)果顯示，在15例NTRK融合突變的肺癌患者當(dāng)中，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的整體緩解率高達(dá)87%，其中完全緩解率為13%；除此以外，所有患者的腫瘤都有不同程度的縮小。

在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者（共8例）當(dāng)中，整體緩解率也高達(dá)88%。

秉承拉羅替尼一直以來(lái)的持久療效，這部分患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間也長(zhǎng)達(dá)15.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期22.1個(gè)月；患者的12個(gè)月生存率為86%。

這個(gè)數(shù)據(jù)非常出色了！

包括拉羅替尼、恩曲替尼、瑞波替尼等在內(nèi)，多款NTRK抑制劑都已經(jīng)開(kāi)展了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，正在招募國(guó)內(nèi)患者。如果各位患者發(fā)現(xiàn)自己有某一類型的NTRK融合突變，一定要聯(lián)系我們（400-686-1602），嘗試NTRK抑制劑的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

尚未測(cè)試過(guò)這個(gè)靶點(diǎn)，或者不確定自己的報(bào)告結(jié)果是否包含這一條目的患者，也可以將報(bào)告發(fā)送給我們（doctorjona0404@gmail.com），由我們安排專業(yè)的醫(yī)學(xué)顧問(wèn)，協(xié)助您進(jìn)行初步的篩選。