第二代NTRK抑制劑已經(jīng)拿到了突破性指定，算算時(shí)間，也該到大家開始研究“第一代藥物中哪個(gè)最好”的時(shí)候了。

將兩款藥物放在相同環(huán)境下對(duì)比療效的“頭對(duì)頭”試驗(yàn)一直有其獨(dú)特的意義。歷史上很多出類拔萃的藥物，例如奧希替尼，就是在與同靶點(diǎn)的藥物（前代的克唑替尼）的頭對(duì)頭試驗(yàn)當(dāng)中，展現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢(shì)。

拉羅替尼和恩曲替尼同屬于第一代NTRK抑制劑，在NTRK突變患者的治療中都有非常出色的表現(xiàn)。但不可避免的，我們會(huì)提出這樣一個(gè)疑問：這兩款藥物，哪款的療效更好呢？

受拜耳公司之托，來自西班牙Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz的J. Garcia-Foncillas教授，完成了這兩款藥物現(xiàn)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的對(duì)比分析。

這項(xiàng)研究匯總分析了多項(xiàng)拉羅替尼臨床試驗(yàn)（包括LOXO-TRK-14001、SCOUT 和 NAVIGATE試驗(yàn)；數(shù)據(jù)截止至2020年7月）和恩曲替尼臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001、STARTRK-1 和 STARTRK-2試驗(yàn)；數(shù)據(jù)截止至2018年10月）的結(jié)果，根據(jù)患者的共同基線特征（性別、年齡、種族、ECOG 評(píng)分、腫瘤類型、轉(zhuǎn)移性疾病、NTRK基因、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、先前治療線數(shù)）進(jìn)行分層，盡可能在相同的環(huán)境下進(jìn)行對(duì)比。

最后，來自拉羅替尼組的117例療效試驗(yàn)患者和147例安全性試驗(yàn)患者，以及來自恩曲替尼試驗(yàn)的74例患者的數(shù)據(jù)被納入了分析。

結(jié)果顯示，與恩曲替尼相比，拉羅替尼在中位總生存期、緩解持續(xù)時(shí)間等數(shù)據(jù)方面展現(xiàn)出了比較明顯的優(yōu)勢(shì)。

2018年年底，拉羅替尼以其超高的緩解率，以及獨(dú)特的“不限癌種”即“泛癌種”的應(yīng)用模式，將“廣譜抗癌藥”這一概念送上了抗癌的舞臺(tái)。

在臨床試驗(yàn)階段，研究者使用拉羅替尼治療了共計(jì)17類癌癥的患者，均展現(xiàn)出了非常高的臨床緩解率，以及超長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間。

拉羅替尼的三場(chǎng)“成名之戰(zhàn)”分別為L(zhǎng)OXO-TRK-14001（NCT02122913）試驗(yàn)、SCOUT（NCT02637687）試驗(yàn)和NAVIGATE（NCT02576431）試驗(yàn)。對(duì)于NTRK陽性的各類實(shí)體瘤患者，拉羅替尼治療的整體緩解率為75%，其中完全緩解率22%，部分緩解率53%；且患者的緩解持續(xù)時(shí)間非常長(zhǎng)，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了35.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期25.8個(gè)月。

其療效優(yōu)勢(shì)充分體現(xiàn)于各類癌癥的治療中：

恩曲替尼與“治愈系”“神藥”拉羅替尼齊名，是第二款獲批上市的“廣譜抗癌藥”。恩曲替尼同樣具有實(shí)體瘤適應(yīng)癥，除此以外，恩曲替尼還是一款多靶點(diǎn)的藥物，目前已經(jīng)獲批了ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥。

這樣多靶點(diǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，讓恩曲替尼有了非常廣泛的應(yīng)用前景，目前已經(jīng)在包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家開展了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

2020年ESMO會(huì)議上，一項(xiàng)恩曲替尼治療亞洲患者的試驗(yàn)公開結(jié)果。在NTRK突變陽性的患者中，基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者整體緩解率75.0%（3/4），其中顱內(nèi)病灶緩解率100%（3/3），基線未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者整體緩解率66.7%（6/9）；取得了臨床緩解的患者中位緩解持續(xù)10.4個(gè)月，所有患者中位無進(jìn)展生存期14.9個(gè)月。

根據(jù)研究結(jié)果，在所有地區(qū)的NTRK陽性實(shí)體瘤患者中，整體緩解率57%；在ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者亞組中，整體緩解率78%。亞洲患者亞組的結(jié)果與所有人群中的療效相符，整體療效比較理想。

NTRK是一類泛癌種的驅(qū)動(dòng)基因，從頭到腳、從內(nèi)到外的各類癌癥，都可能因?yàn)檫@一基因的融合突變導(dǎo)致。

但同時(shí)，在不同類型的癌癥中NTRK融合突變的檢出率也存在著巨大的差異。大部分癌癥中NTRK融合突變的檢出率非常低，但也有少部分癌癥中這一驅(qū)動(dòng)基因突變的檢出率可以達(dá)到90%以上。

圖中所示的各類癌癥中，黑色字體示該類型的癌癥發(fā)生率較高，但NTRK融合的檢出率低；紅色字體示該類型的癌癥發(fā)生率較低，但NTRK融合的檢出率高。

從比例來說，NTRK融合突變?cè)?strong>分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、嬰兒纖維肉瘤、先天性腎癌兒童患者中檢出率在75%以上；在甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及部分黑色素瘤患者中檢出率約為5%~25%；在結(jié)直腸癌、胰腺癌、膽管癌、肺癌、肉瘤、腦瘤等癌種中也有檢出，但檢出率低于5%。

按照這種分布規(guī)律，許多原本治療方案非常匱乏的罕見癌癥患者（或患兒），完全可以在自己的基因檢測(cè)列表中添加上NTRK，并有希望從各類NTRK抑制劑的治療中獲益。

當(dāng)然，值得注意的一點(diǎn)是，即使是相同類型的癌癥，小兒患者存在NTRK融合突變的比例也比成人患者更高。

作為廣譜抗癌藥的代表，NTRK抑制劑的研發(fā)非常之迅猛。在拉羅替尼以及恩曲替尼上市之后的這兩年里，大量同靶點(diǎn)新藥井噴般問世。

不論是何類癌癥，只要患者在進(jìn)行基因檢測(cè)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了NTRK突變，包括融合以及點(diǎn)突變，都可以嘗試尋找適合自己的新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

由于項(xiàng)目數(shù)量角度，我們就不具體列出。愿意嘗試新藥的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）咨詢?cè)斍椤?/p>

對(duì)于癌癥患者們來說，“耐藥”就仿佛是高懸頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，盡管尚未發(fā)生，但卻時(shí)時(shí)刻刻展現(xiàn)著它的威脅。

分析拉羅替尼（紅色折線）和恩曲替尼（藍(lán)色折線）治療患者的緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）以及無進(jìn)展生存期（PFS）圖形，我們可以發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，越來越多的患者會(huì)對(duì)原本療效非常顯著的藥物發(fā)生耐藥，疾病進(jìn)展，進(jìn)而不得不尋求另一種治療手段來控制病情。