超過20%的癌癥患者，正在或即將經(jīng)歷這種痛苦
對于癌癥患者來說，“腹水”并不是一個(gè)陌生的名詞。
許多類型癌癥的患者，在整個(gè)疾病的發(fā)展過程中都可能出現(xiàn)腹水這種癥狀。我國現(xiàn)存癌癥患者數(shù)量近1800萬，其中合并腹腔轉(zhuǎn)移或已經(jīng)發(fā)生了惡性胸水、腹水的患者，占比接近20%。
部分主要原發(fā)部位在胸腹腔內(nèi)的癌種，如腹膜癌、肺癌、卵巢癌、肝癌等，發(fā)展至晚期出現(xiàn)惡性胸腹水的風(fēng)險(xiǎn)非常高，部分癌種甚至可以達(dá)到60%以上。
但癌癥患者們對于腹水的了解卻仍然不足夠。我們不止一次地遇到有患者詢問，抽都抽了，為什么這個(gè)腹水還不能一次抽完?。繛槭裁催@個(gè)腹水抽過之后，還會再出現(xiàn)?。?/strong>
甚至有的患者還會不甚在意地說，有腹水而已，這不耽誤我做其它的治療吧？
這可把小匯急壞了。今天，小匯就來和大家談一談，“癌性腹水”這個(gè)東西它嚴(yán)重嗎？該怎么治療？
腹水又叫“腹腔積液”。正常生理情況下人體腹腔內(nèi)會存在少量的液體（少于200 mL），為腸道蠕動(dòng)起潤滑作用。當(dāng)腹腔內(nèi)液體因某些病理因素而增加，直至超過200 mL的時(shí)候，就成為了病理狀態(tài)下的“腹腔積液”，也就是腹水。
因?yàn)榘┌Y而導(dǎo)致的腹水被稱為“癌性腹水”，又叫“惡性腹水”，屬于腹水當(dāng)中的一種。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移并定植于腹腔內(nèi)，是患者發(fā)生癌性腹水最主要的原因。同時(shí)，癌性腹水也是各類癌癥發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移之后最主要的癥狀表現(xiàn)。
換句話說，腹水并不是一種疾病，而是一種因各類疾病而導(dǎo)致的癥狀。這也就解釋了部分患者的疑惑，為什么抽過腹水之后不久，腹水又會再次出現(xiàn)。
如果原發(fā)疾病沒有得到有效的控制，腹腔內(nèi)癌細(xì)胞、病灶沒有被清除，那么腹水自然也會不斷地出現(xiàn)。
從類型上來說，癌性腹水的性質(zhì)為滲出液，因癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至胸膜或腹膜造成血管通透性增加、液體主動(dòng)滲出至胸腔或腹腔而導(dǎo)致。
腫瘤病灶血管與腹水的生成
癌性滲出液有蛋白質(zhì)含量高、血細(xì)胞含量多的特點(diǎn)，甚至呈現(xiàn)為血性腹水。因此，大量腹水的癌癥患者，通常會伴有白蛋白低、紅白血細(xì)胞低等癥狀表現(xiàn)，健康狀態(tài)嚴(yán)重下降，免疫能力迅速降低。
而癌癥患者體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)嚴(yán)重消耗、發(fā)生低蛋白血癥后，血漿膠體滲透壓降低，又會進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)成分漏出至血管外；加之癌栓或腫塊壓迫等原因，晚期癌癥患者的腹水癥狀更加嚴(yán)重。
惡性腹水造成的痛苦非常嚴(yán)重，經(jīng)常有醫(yī)生說，一旦引流過一次，患者就很難再忍受大量腹水蓄積壓迫的痛苦了，不得不反復(fù)頻繁引流。
輕度的腹水通常不易察覺，但嚴(yán)重的腹水會導(dǎo)致難以忍受的疼痛。嚴(yán)重的腹水可能導(dǎo)致漸進(jìn)性腹部沉重、腹脹、壓迫以及氣短等，非常痛苦。
總結(jié)起來，腹水會給患者帶來的損害包括營養(yǎng)流失、免疫力下降，以及壓迫導(dǎo)致的疼痛、氣短等。它是一種因疾病而導(dǎo)致的痛苦癥狀，疾病也會因這種癥狀的無法控制而進(jìn)一步加重。
癌細(xì)胞腹腔轉(zhuǎn)移：患者生存的“危機(jī)預(yù)警”
一篇2020年6月發(fā)布于Nature上的研究，對比了腹腔內(nèi)存在轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞的胃癌患者，采用單獨(dú)手術(shù)治療及在手術(shù)后聯(lián)合化療兩種方案治療后的生存情況。
研究顯示，僅接受手術(shù)治療的腹腔轉(zhuǎn)移胃癌患者，中位無病生存期為6.98個(gè)月，中位總生存期12.11個(gè)月；而在手術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合了化療的患者，中位無病生存期為11.63個(gè)月，中位總生存期為25.50個(gè)月。
很顯然，當(dāng)癌癥患者腹腔內(nèi)存在轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞時(shí)，如果不進(jìn)行有針對性的治療（比如化療），患者的生存率將大打折扣。
①體格檢查
體格檢查是初步確認(rèn)患者是否存在腹水的初步檢查手段。雖然簡便易行，但是只能發(fā)現(xiàn)比較大量的腹水。
比如，叩診中移動(dòng)性濁音為陽性時(shí)，提示患者腹腔內(nèi)游離腹水量＞1000 mL；液波震顫陽性，提示患者液量在3000~4000 mL以上。
如果是患者自述不適，腹水量也會在大約1500 mL以上。
②超聲/CT檢查
患者的腹水量在300 mL以上的時(shí)候，都可以通過彩超探查出，同時(shí)還可以用于明確診斷，尤其是與卵巢囊腫、腹部膿腫或血腫等進(jìn)行鑒別。
CT的敏感性和超聲類似，且同樣也可以用于鑒別腹水的類型。
③實(shí)驗(yàn)室檢查
腹腔穿刺液的檢查可以用于鑒別腹水的性質(zhì)以及成因；血液、尿液檢查也可以用于評估患者的肝功能、腎功能，協(xié)助疾病的診斷，以及患者病情的評估。
臨床上對于腹水的治療，主要分為兩個(gè)部分：一方面是對癥治療，針對腹水的癥狀進(jìn)行治療，緩解患者的痛苦；一方面是對因治療，通過控制導(dǎo)致腹水的疾病，減少腹水的產(chǎn)生。
癌性腹水是患者的疾病發(fā)展至晚期的標(biāo)志之一，也是影響晚期患者生活質(zhì)量的主要因素之一。其治療的主要目的是在不引起血管內(nèi)容量不足的情況下，控制積液量、緩解患者呼吸困難及疼痛，進(jìn)而延長患者生存期、提高生活質(zhì)量。但如果處理不當(dāng)，甚至可能造成感染乃至循環(huán)衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及患者生命。
①引流
引流是癌性腹水最主要的局部外科治療手段之一，也是最直接、最快捷解決腹水帶來的痛苦的方法，主要分為穿刺抽液引流和留置引流管引流兩種方式。
當(dāng)大量液體影響患者的呼吸，或者患者腹脹癥狀非常嚴(yán)重、疼痛難以忍受的時(shí)候，可以采取引流的方式，快速緩解患者的痛苦。
引流也分為穿刺以及置管，一般來說，需要反復(fù)引流，又沒法接受腹腔靜脈分流術(shù)等手術(shù)的患者，可以考慮置管引流。
但單純采用抽液治療僅改善癥狀，并不能控制患者疾病，通常會在1~3天內(nèi)復(fù)發(fā)，治標(biāo)不治本。且反復(fù)抽液或長期引流會導(dǎo)致患者蛋白質(zhì)大量流失，同時(shí)增加腔內(nèi)感染或氣胸等其它并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此必須配合其它治療手段，對患者疾病進(jìn)行控制或治療。
如果患者疼得受不了，或者已經(jīng)“上不來氣兒”，當(dāng)然可以抽液（引流）。但是這個(gè)方法不能經(jīng)常用，一次也不能抽太多，否則還可能導(dǎo)致一系列更嚴(yán)重的并發(fā)癥，比如蛋白質(zhì)大量流失，也比如腔內(nèi)感染。
但從這種治療的結(jié)果上來說，一旦引流過一次，患者就很難再忍受大量腹水蓄積壓迫的痛苦了，不得不反復(fù)頻繁引流。因此這就像是一種有“成癮性”的治療手段，患者對于這種手段產(chǎn)生了生理和心理上的依賴。
至于實(shí)際治療中該不該用，得由主治醫(yī)生、患者和患者家屬商量著來。
②利尿劑
利尿劑直接作用于腎臟，通過抑制腎小管對于水、鈉的重吸收，促進(jìn)電解質(zhì)與水的排泄，使尿量增多。鈉的排泄量增加，血管內(nèi)外達(dá)到負(fù)鈉平衡，能夠減少患者的腹水量。
但利尿劑并非一定能緩解患者的癥狀，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，利尿劑治療惡性腹水的緩解率僅約44%左右。
使用利尿劑常見的不良反應(yīng)包括低鈉血癥、低鉀血癥、高尿酸血癥等，因此在治療過程中必須重點(diǎn)關(guān)注患者的電解質(zhì)和尿素水平，避免發(fā)生電解質(zhì)紊亂。部分藥物可能造成肝毒性，不適用于部分晚期肝癌患者。
③胸腹腔內(nèi)藥物治療
胸腹腔內(nèi)藥物治療包括化療、硬化劑、生物制劑治療等。在治療方式方面，如熱灌注化療（當(dāng)然也包括熱療）等手段也能夠提升局部藥物治療的療效。
化療是晚期癌癥最重要的治療手段之一，同樣也是癌性胸腹水患者不可或缺的治療方式。與全身用藥的方案相比，局部注射的化療方案能夠更有針對性地提高患者局部的藥物濃度，在增強(qiáng)療效的同時(shí)減輕毒性反應(yīng)。通過殺傷癌細(xì)胞、控制癌癥的發(fā)展，可以減少胸腹水的生成，因此與利尿劑治療和局部引流等方式相比，胸腹腔內(nèi)化療更具備“治本”的效果。
局部化療的藥物通常應(yīng)根據(jù)患者的原發(fā)病灶類型及藥物敏感性綜合考慮決定。目前臨床上常用的化療藥物包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、表柔比星等，其緩解率通常在40%~60%左右，患者的治療需求仍高度未滿足。
近幾年，用于治療腹水的新藥也受到了許多重視。新的化療藥物、針對一些腹水中癌細(xì)胞上常見的靶標(biāo)的單克隆抗體藥物，以及細(xì)胞類的藥物，都有或多或少的進(jìn)展。
其實(shí)對于腹水特別嚴(yán)重的患者，使用靶向藥物進(jìn)行治療是需要反復(fù)斟酌的。許多靶向治療藥物依靠肝腎代謝，可能導(dǎo)致肝損傷或腎損傷，因此腹水本來就可能是部分癌癥患者接受靶向治療后的副作用。
但通過專家們不斷的研究，仍然有一些對于腹水治療頗有益處的靶標(biāo)被發(fā)現(xiàn)，并且在靶向和免疫治療當(dāng)中得到了利用。
我們列舉兩類比較有代表性的新興腹水治療方案。
①EpCAM+CD3，靶向+免疫“雙抗”
既然要用精準(zhǔn)治療的手段來治療腹水，那么最重要一點(diǎn)自然是，找到合適的靶標(biāo)。
人上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，會表達(dá)于正常體細(xì)胞上，但在正常情況下被一些特殊的機(jī)制屏蔽了功能，不會發(fā)揮作用。在一部分類型的癌細(xì)胞（如卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞）的表面，多至覆蓋整個(gè)細(xì)胞，是常見的表達(dá)最強(qiáng)的腫瘤相關(guān)抗原之一。
大家可以參考Claudin 18.2這個(gè)胃癌的“新星”靶點(diǎn)來理解EpCAM在癌細(xì)胞中的異常表達(dá)和其作為靶向治療藥物靶標(biāo)的機(jī)理。
引起惡性腹水的上皮癌細(xì)胞中，EpCAM的表達(dá)普遍上調(diào)；但人體正常的腹腔內(nèi)層為間皮起源，EpCAM的表達(dá)很低。這樣的表達(dá)差異使EpCAM成為了一個(gè)用于治療惡性腹水的良好靶標(biāo)，一些腹腔注射的靶向藥物治療惡性腹水的理論基礎(chǔ)正是基于此。
除此以外，CD3是一個(gè)大家都比較熟悉的免疫檢查點(diǎn)，位于T細(xì)胞表面，能夠激活T細(xì)胞的免疫功能。
以EpCAM和CD3為靶標(biāo)的雙靶點(diǎn)藥物（“雙抗”），歷史上最著名的一款，正是世界上首款獲批的“雙抗”卡妥索單抗（Catumaxomab）。
“雙抗”時(shí)代的開創(chuàng)者：卡妥索單抗
卡妥索單抗（Catumaxomab）首次于21世紀(jì)初問世于德國，是首個(gè)獲得正式批準(zhǔn)的“雙抗”藥物。以現(xiàn)在的眼光來看，“雙抗”絕對是免疫治療發(fā)展的最重要的方向之一，卡妥索單抗的研究者在二十余年前、免疫治療剛剛開始起步的年代就踏上了這個(gè)方向，并且取得了成熟的研究成果，顯然是具有跨時(shí)代意義的。
以現(xiàn)在的眼光來看，卡妥索單抗在既往臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出的療效并不差，對于發(fā)生了癌性腹水（又稱惡性腹水）、尤其是因胃癌而導(dǎo)致的腹水的患者，治療效果甚至稱得上是比較出色的。
一項(xiàng)發(fā)布于2011年ASCO大會上的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究者分析了卡妥索單抗腹腔注射聯(lián)合穿刺，以及僅使用穿刺抽取腹水的療效。
結(jié)果顯示，聯(lián)合了卡妥索單抗治療的患者，6個(gè)月生存率為28.9%，顯著超過了僅使用穿刺的患者的6.7%，患者生存期顯著延長。
在RLC＞13%的患者中，卡妥索單抗治療的獲益更加顯著。聯(lián)合卡妥索單抗治療的患者6個(gè)月生存率37.0%，顯著超過了僅使用穿刺的患者的5.2%。
我們查閱了當(dāng)時(shí)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，卡妥索單抗的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目很多，主要以各類腹腔內(nèi)腫瘤或腹腔轉(zhuǎn)移腫瘤、腹水的治療為主，包括了胃癌、卵巢癌、上皮性腫瘤引起的惡性腹水等等。
但在卡妥索單抗剛剛問世的時(shí)候主流思想還認(rèn)為，通過激活人體自身免疫能力來抗癌、延長患者生存期，是一件不可能做到的事情。這款具有跨時(shí)代意義的新藥，在上市之后的多年間備受冷落，幾經(jīng)轉(zhuǎn)手，最終于2017年因經(jīng)營問題遺憾退市，讓人不得不感嘆一句“生不逢時(shí)”。
不過如今，免疫治療與“雙抗”的價(jià)值得到了更充分的重視，原本被視為“不可能做到”的事情，也成為了可能（比如PD-1抑制劑的成功）?？ㄍ姿鲉慰归_啟了新的臨床試驗(yàn)，為返回市場做出努力，同靶點(diǎn)的其它藥物也紛紛問世，臨床試驗(yàn)開始招募患者。
腹水患者可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解招募詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進(jìn)行申請。
②TILs
TILs是腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的縮寫，指一類能夠向腫瘤組織遷移的淋巴細(xì)胞。與普通的淋巴細(xì)胞相比，這些細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別能力更強(qiáng)，距離“殺傷癌細(xì)胞”的目標(biāo)更近一步。
單一機(jī)構(gòu)的研究顯示，從腫瘤病灶分離出的淋巴細(xì)胞中有超過60%能夠識別癌細(xì)胞，而從血液中分離出的淋巴細(xì)胞，能夠有效識別癌細(xì)胞的比例不到0.5%。
但癌細(xì)胞及腫瘤病灶內(nèi)存在一些特殊的機(jī)制及環(huán)境，抑制了這部分淋巴細(xì)胞的殺傷功能。在大多數(shù)的病灶內(nèi)，即使已經(jīng)有一部分淋巴細(xì)胞成功地“深入敵營”，也不能組織起對癌細(xì)胞真正有效的攻擊。
采用從胸腹水中分離出的淋巴細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增與培養(yǎng)，并使用這些細(xì)胞進(jìn)行治療，得到的療效顯著超過從血液中提取的淋巴細(xì)胞。
從胸腹水中分離的淋巴細(xì)胞并進(jìn)行擴(kuò)增的成功率較高，因此通過TILs治療的成功案例也比較多。這些試驗(yàn)多為單機(jī)構(gòu)小型試驗(yàn)，取得了比較好的結(jié)果。
一項(xiàng)2017年公開的研究中，分析了13例胸腹水患者，在接受穿刺術(shù)引流后，分別接受TILs治療或順鉑治療的療效。結(jié)果顯示，TILs治療的整體緩解率為33.33%，疾病控制率為83.33%；相比之下，順鉑治療的患者的整體緩解率為28.57%和71.43%。
除了治療，患者還要關(guān)注哪些調(diào)養(yǎng)？
除了各種治療手段，癌癥患者還應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下選擇一些能夠輔助改善健康水平的食物，或者部分情況下還需要使用一些藥物。
前文中我們說過，腹水的產(chǎn)生必定伴隨著患者體內(nèi)大量的有益的蛋白質(zhì)的流失。這種時(shí)候，患者必須要增加每日飲食中高質(zhì)量蛋白質(zhì)的攝入。對于一些胸腹水嚴(yán)重、身體狀況極差的患者，也應(yīng)當(dāng)在醫(yī)生指導(dǎo)下考慮補(bǔ)充白蛋白等。
除此以外，患者還應(yīng)該嚴(yán)格控制鈉鹽的攝入量，其次是必須限制水的攝入量。低鹽飲食的目的在于盡可能多地將體內(nèi)多余的水經(jīng)腎臟排出體外，限制入量則是能夠盡可能地減少腹水的產(chǎn)生——一方面減少產(chǎn)生，一方面增加排出，這樣才能盡快清除腹水。
講到這方面的時(shí)候，小匯認(rèn)識的一位醫(yī)生拉著小匯的手，痛心疾首道：千萬不要因?yàn)榛颊呖示头湃嗡人?，尤其是還偷偷喝，喝完了也不告訴我們。千萬不要！
總得來說，盡管有各種各樣的全身及局部治療方案，癌性胸腹水的治療仍然是臨床上一個(gè)亟待深入研究的重點(diǎn)方向。
當(dāng)然，不論采用何種方案，患者積極配合治療才是發(fā)揮出最好的治療效果的關(guān)鍵。希望每位患者都能找到更適合自己的治療方式，減輕痛苦、延長生存期！
