自從第一款PD-1抑制劑派姆單抗問(wèn)世以來(lái)，PD-1/PD-L1這對(duì)免疫檢查點(diǎn)的作用已經(jīng)得到了非常充分的挖掘，超過(guò)十款藥物在世界各地獲批上市，適應(yīng)癥遍及各類實(shí)體瘤。

但研究者們?cè)谠絹?lái)越多的研究中發(fā)現(xiàn)，僅僅依靠PD-1/PD-L1這一對(duì)靶點(diǎn)，治療癌癥的能力是有限度的，并不能完全滿足患者的期望。在包括T細(xì)胞在內(nèi)的各類免疫細(xì)胞和其它體細(xì)胞的表面還有更多頗具潛力的免疫檢查點(diǎn)。研究者們開(kāi)始嘗試著超越PD-1/PD-L1，向更多免疫檢查點(diǎn)發(fā)起了“進(jìn)攻”。

TIGIT這一免疫檢查點(diǎn)，以其特殊的作用效果，在新藥研發(fā)及免疫聯(lián)合新方案中展現(xiàn)出了值得重視的潛力。世界范圍內(nèi)，已經(jīng)有超過(guò)十款TIGIT抑制劑走入臨床，適應(yīng)癥涵蓋了各類實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤。

2020年8月，一項(xiàng)來(lái)自羅氏（Roche）的雙免疫聯(lián)合臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，無(wú)聲無(wú)息地登上了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心（CDE）的官網(wǎng)，正式獲準(zhǔn)在中國(guó)范圍內(nèi)展開(kāi)。

受理的藥品名稱是Tiragolumab，與經(jīng)典的PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合治療食管癌患者。事實(shí)上，在全球范圍內(nèi)，這一雙免疫聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行到了Ⅲ期，在非小細(xì)胞肺癌以及其它各類實(shí)體瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的潛力。

2020年ASCO大會(huì)上，研究者公開(kāi)了Ⅱ期CITYSCAPE試驗(yàn)（NCT03563716）研究的結(jié)果。接受阿特珠單抗+Tiragolumab治療的非小細(xì)胞肺癌患者整體緩解率達(dá)到31%，顯著超過(guò)了阿特珠單抗+安慰劑（相當(dāng)于阿特珠單抗單藥治療）患者的16%，接近翻倍！

中位隨訪10.9個(gè)月時(shí)，阿特珠單抗+Tiragolumab治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，阿特珠單抗+安慰劑治療的患者為3.9個(gè)月。

進(jìn)一步的評(píng)估結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1 TPS≥50%的患者，阿特珠單抗+Tiragolumab治療的整體緩解率為66%，阿特珠單抗+安慰劑治療為24%，優(yōu)勢(shì)非常顯著。

但對(duì)于PD-L1 TPS為1%~49%的患者，雙免疫聯(lián)合方案并沒(méi)有展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，兩種方案治療的整體緩解率分別為16%和18%。

就當(dāng)前已有的療效來(lái)說(shuō)，PD-1抑制劑與TIGIT抑制劑的配合具有良好的潛力。這對(duì)組合的初步成功，為雙免疫療法開(kāi)啟了一個(gè)新的方向，也為T(mén)IGIT抑制劑的應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了先河。

目前，阿特珠單抗+Tiragolumab治療食管癌的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目國(guó)內(nèi)中心正在招募患者，有需求的患者可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解招募詳情。

EOS-448是一款具有高親和力的TIGIT抑制劑，臨床前研究顯示，其主要的抗腫瘤效果依賴兩種機(jī)制。

通過(guò)阻斷TIGIT與CD112的結(jié)合，EOS-448能夠阻止TIGIT對(duì)T細(xì)胞或NK細(xì)胞免疫殺傷功能的抑制，進(jìn)而提升機(jī)體免疫功能對(duì)于癌細(xì)胞的殺傷能力。

除此以外，EOS-448還能夠消耗免疫抑制Terg細(xì)胞，并通過(guò)與FcγR的結(jié)合激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，并發(fā)出信號(hào)激活其它免疫細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤的反應(yīng)。

目前，EOS-448的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行到了Ⅱ期，主要用于治療血液系統(tǒng)腫瘤。

BMS-986207又名ONO-4686，在日本、美國(guó)和歐洲均已經(jīng)開(kāi)展了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，是一款非常有潛力的新藥。目前，這款藥物已經(jīng)登記的臨床試驗(yàn)采用與納武單抗聯(lián)合治療的方案，適應(yīng)癥主要為實(shí)體瘤，還包括子宮內(nèi)膜腫瘤和卵巢癌。

IBI-939是一款我國(guó)藥企研發(fā)的創(chuàng)新藥物，臨床試驗(yàn)中與信迪利單抗聯(lián)合應(yīng)用。目前，這款藥物正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目包括肺癌及其它晚期惡性腫瘤，國(guó)內(nèi)中心正在招募患者，有需求的患者可以聯(lián)系醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解招募詳情。

COM-902的臨床試驗(yàn)處于Ⅰ期階段，主要適應(yīng)癥包括卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、漿細(xì)胞癌和乳腺癌等晚期癌癥。

JS-006是一款我國(guó)藥企研發(fā)的創(chuàng)新藥物，目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，主要適應(yīng)癥實(shí)體瘤。

Domvanalimab（AB-154）同樣是一款TIGIT抑制劑，用于抑制TIGIT功能，使癌細(xì)胞表面的CD155無(wú)法與T細(xì)胞及NK細(xì)胞表面的TIGIT結(jié)合，轉(zhuǎn)而與DNAM-1蛋白結(jié)合。

目前，AB-154的臨床試驗(yàn)主要沿著其與PD-1抑制劑Zimberelimab聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的療效，適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌及其它晚期惡性實(shí)體瘤。

Vibostolimab（MK-7684）在臨床試驗(yàn)中作為派姆單抗共制劑（MK-7684A）的“搭檔”共同應(yīng)用。一項(xiàng)于2021年2月4日首次公開(kāi)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，預(yù)計(jì)對(duì)比MK-7684+MK-7684A的聯(lián)合方案與派姆單抗的單藥方案治療PD-L1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效。

目前，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目尚未開(kāi)始進(jìn)行，我們會(huì)密切關(guān)注試驗(yàn)進(jìn)展。

BGB-A1217是一款由我國(guó)藥企自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，在臨床試驗(yàn)中作為替雷利珠單抗的“搭檔”共同應(yīng)用。目前，這一方案已經(jīng)登記的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥包括宮頸癌、食道癌、非小細(xì)胞肺癌及其它局部晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目即將開(kāi)始招募，我們會(huì)密切關(guān)注試驗(yàn)進(jìn)展，有需求的患者可以聯(lián)系醫(yī)學(xué)部了解招募詳情。

AB-308是一款具有FcR功能的抗TIGIT抗體，研究者認(rèn)為具有FcR功能的抗體對(duì)于特定類型的癌癥（尤其是血液系統(tǒng)腫瘤）的治療具有重要的意義。

這款藥物的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2021年上半年開(kāi)始進(jìn)行，為Ⅰ/Ⅰb期計(jì)量遞增試驗(yàn)，聯(lián)合Zimberelimab共同治療血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤。我們會(huì)密切關(guān)注試驗(yàn)的進(jìn)展。

TIGIT的全稱即具有Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是一類表達(dá)于CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和濾泡性T輔助細(xì)胞表面的抗原。從作用的最終效果來(lái)說(shuō)，TIGIT屬于一類封閉抗體（blocking antibodies）。

在既往的研究中人們發(fā)現(xiàn)，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染期間，T細(xì)胞表面的TIGIT與PD-1同時(shí)存在顯著的過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致大部分的HIV特異性CD8+T細(xì)胞的功能衰竭（exhausted T cells）。

基于這一理論，抗TIGIT療法是HIV的治療方案研究的一個(gè)重要方向。

而在癌癥的研究中，研究者同樣發(fā)現(xiàn)，TIGIT與PD-1會(huì)同時(shí)在癌癥患者的CD8+T細(xì)胞和CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）上過(guò)表達(dá)。換句話說(shuō)，癌癥患者與HIV感染者存在相似的免疫抑制情況，因此也很可能可以采用相似的方案進(jìn)行治療。

TIGIT抑制劑就這樣在試驗(yàn)室中誕生了。

PD-1抑制劑的誕生，曾經(jīng)轟動(dòng)整個(gè)醫(yī)學(xué)界，被譽(yù)為癌癥治療的下一代希望，更是被患者視為“救命”的“神藥”。

而隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們開(kāi)始希望通過(guò)進(jìn)一步的研究，如聯(lián)合治療方案等，進(jìn)一步提升PD-1抑制劑的療效，使更多患者獲益、同時(shí)使患者更大限度地獲益。

目前，TIGIT抑制劑多作為PD-1/PD-L1抑制劑的“搭檔”，以聯(lián)合治療方案的形式進(jìn)行臨床研究。我們期待這類藥物能夠?yàn)榘┌Y免疫治療帶來(lái)新的突破，進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生命，并帶領(lǐng)患者走向幸福與“長(zhǎng)生”。