我們都知道，靶向治療的藥物與靶標(biāo)之間就像是“鑰匙”和“鎖”，具有一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系。比如EGFR抑制劑用于治療EGFR突變患者，NTRK用于治療NTRK融合突變患者等等。但PARP抑制劑和BRCA基因突變，聽(tīng)起來(lái)就像是用一把鑰匙打開(kāi)了另一個(gè)鎖——這是怎么回事呢？

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和乳腺癌易感蛋白（BRCA）及其相關(guān)的一類蛋白質(zhì)，在正常人體內(nèi)共同調(diào)控著細(xì)胞的DNA修復(fù)過(guò)程。

同源重組修復(fù)缺陷（HRD）是一種可能由包括BRCA在內(nèi)的多種基因突變導(dǎo)致的狀態(tài)，可能發(fā)生于各類癌癥當(dāng)中，在部分癌種（如卵巢癌等），其檢出率可能達(dá)到50%以上。

通常情況下，細(xì)胞中常見(jiàn)的DNA修復(fù)方式包括兩種，堿基切除修復(fù)（BER）和同源重組修復(fù)（HRR）。PARP與細(xì)胞堿基切除修復(fù)過(guò)程相關(guān)，而B(niǎo)RCA及其相關(guān)蛋白與細(xì)胞同源重組修復(fù)過(guò)程相關(guān)。當(dāng)細(xì)胞的DNA發(fā)生損傷時(shí)，正常情況下可以選擇這兩條通路當(dāng)中的一種進(jìn)行修復(fù)，因此只要一條通路保持“暢通”，細(xì)胞就不會(huì)死亡。

在發(fā)生了BRCA突變或其它能夠?qū)е翲RD的突變的癌細(xì)胞當(dāng)中，同源重組修復(fù)這條路是走不通的。因此，如果沒(méi)有藥物干預(yù)，癌細(xì)胞會(huì)通過(guò)堿基切除修復(fù)這個(gè)過(guò)程進(jìn)行自我修復(fù)。

但PARP抑制劑能夠阻斷這一過(guò)程，導(dǎo)致癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過(guò)程無(wú)法順利進(jìn)行。在同源重組修復(fù)存在缺陷的情況下，這相當(dāng)于將癌細(xì)胞的兩條道路全部截?cái)?，從而最終達(dá)到將癌細(xì)胞殺滅的目的。

因此，從理論上來(lái)說(shuō)，PARP抑制劑應(yīng)當(dāng)對(duì)存在BRCA突變和HRD的癌細(xì)胞均具有殺傷的效果。當(dāng)然，越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果也在證實(shí)著這一點(diǎn)，如PAOLA-1、PRIMA試驗(yàn)等。

用簡(jiǎn)單的話來(lái)說(shuō)，BRCA突變是導(dǎo)致HRD的原因之一，而B(niǎo)RCA突變陽(yáng)性和HRD都是PARP抑制劑的適應(yīng)癥。

目前，隨著PARP抑制劑應(yīng)用范圍的擴(kuò)展，已經(jīng)有越來(lái)越多的患者了解了HRD這一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，也有越來(lái)越多的新藥以這個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。想要了解更多關(guān)于HRD的知識(shí)，或申請(qǐng)相關(guān)臨床試驗(yàn)，可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）。