縱觀2020一整年的免疫治療發(fā)展，我們可以發(fā)現(xiàn)，雙免疫聯(lián)合的治療方案正逐漸成為免疫治療的重要研究方向。越來越多的組合在這一年內(nèi)公開了全新的研究成果，讓人目不暇接。

已經(jīng)獲得了FDA批準(zhǔn)、2021年NCCN指南推薦，并在眾多癌種的治療當(dāng)中“大放異彩”的O+Y（納武單抗+伊匹木單抗）組合療法的成功成為了“先驅(qū)”，為其它組合療法的發(fā)展指明了方向。

在2020年中，各大免疫治療藥物都在尋找著一名合適的“搭檔”，力求通過聯(lián)合治療將療效再提高一個(gè)臺(tái)階。但如何選擇“搭檔”、選擇哪一位“搭檔”，仍然是一道難題。

派姆單抗與伊匹木單抗（K+Y）的聯(lián)手并沒有展現(xiàn)出預(yù)想的效果，但在與另一款CTLA-4抑制劑Quavonlimab的聯(lián)合中卻似乎看到了希望；T藥阿特珠單抗選擇的“搭檔”是一款新靶點(diǎn)的新藥，已經(jīng)在小型試驗(yàn)中取得了一定的效果。

值此2021即將到來之際，基因藥物匯為大家盤點(diǎn)了這些“將免疫的力量發(fā)揮到極致”的雙免疫聯(lián)合方案，期待明年可以有更多研究成果公開。

PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab，OPDIVO，“O”藥）與CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Iipilimumab，Yervoy，“Y”藥）的雙免疫治療組合，是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的雙免疫療法。

從問世至今，O+Y組合已經(jīng)獲準(zhǔn)用于6類癌癥，包括黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤；在胃及胃食管交界處癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多個(gè)癌種的臨床試驗(yàn)中，O+Y也展現(xiàn)出了良好的潛力，取得了一定的療效。

最新公開的Ⅲ期CheckMate 227研究結(jié)果顯示，在PD-L1≥1%的非小細(xì)胞肺癌患者中，接受O+Y雙免疫療法治療的患者中位總生存期為17.1個(gè)月，接受化療的患者中位總生存期僅為14.9個(gè)月。在總生存率方面，接受O+Y治療的患者3年生存率為33%，接受化療的患者僅為22%。

O+Y的成功，為PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的“聯(lián)手”奠定了基礎(chǔ)。越來越多的研究者開始嘗試為其它PD-1抑制劑尋找合適的聯(lián)合用藥方案。

當(dāng)然，這種聯(lián)合用藥方案，在帶來了更好的療效的同時(shí)，也帶來了較大的副作用。通常情況下，雙免疫聯(lián)合治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)高于單用PD-1抑制劑或單用CTLA-4抑制劑。尤其是在三級(jí)或更高級(jí)副作用方面，發(fā)生率較高。

O+Y的成功，證實(shí)了Y藥（伊匹木單抗）是PD-1抑制劑的良好補(bǔ)充，因此同為PD-1抑制劑的派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda）也進(jìn)行了相同的嘗試。

2020年11月11日，評(píng)審委員會(huì)遺憾地宣布，由于不良事件、尤其是3級(jí)至5級(jí)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率過高，患者終止治療或死亡的比例更高，且中期數(shù)據(jù)分析表明聯(lián)合方案并不能使患者的總生存期或無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)，因此KEYNOTE-598試驗(yàn)被終止。

派姆單抗單一治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的療效，比起K+Y聯(lián)合方案的效果更好。

通過這次失敗，我們?cè)僖淮蔚匾庾R(shí)到，在這個(gè)癌癥精準(zhǔn)治療的時(shí)代，每一種藥物都有其獨(dú)特之處，相互之間很難替代。即使是同一種類型的藥物，與同種藥物組合，也可能得到完全不同的結(jié)局。

Quavonlimab（MK-1308）是一款新型CTLA-4抑制劑，由派姆單抗的研發(fā)公司默克公司研發(fā)。同樣是在2020年11月，研發(fā)公司公布了派姆單抗與Quavonlimab聯(lián)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效。

不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，接受低頻率小劑量（6周一次25 mg）Quavonlimab+派姆單抗治療的患者整體緩解率為37.5%，中位無進(jìn)展生存期7.8個(gè)月，中位總生存期18.1個(gè)月；接受高頻率小劑量（3周一次25 mg）Quavonlimab+派姆單抗治療的患者整體緩解率為40%，中位無進(jìn)展生存期6.0個(gè)月，中位總生存期18.1個(gè)月。

接受低頻率高劑量（6周一次75 mg）Quavonlimab+派姆單抗治療的患者整體緩解率為27.5%，中位無進(jìn)展生存期6.0個(gè)月，中位總生存期17.1個(gè)月；接受高頻率高劑量（3周一次75 mg）Quavonlimab+派姆單抗治療的患者整體緩解率為35.7%，中位無進(jìn)展生存期3.4個(gè)月，中位總生存期13.7個(gè)月。

在Y藥（伊匹木單抗）失敗的時(shí)候，Quavonlimab的出現(xiàn)以及初步成功仿佛一位“繼位者”的開場(chǎng)致辭，又一次向我們證實(shí)了，想要跟上這個(gè)精準(zhǔn)治療時(shí)代，就必須能夠找到真正“精準(zhǔn)”的方案。

和轉(zhuǎn)變了思路之后的K藥一樣，I藥（得瓦魯單抗，Durvalumab，Imfinzi）同樣選擇了一位“新幫手”，Tremelimumab（原名Ticilimumab，CP-675，206）。Tremelimumab也是一款CTLA-4抑制劑，由得瓦魯單抗的研發(fā)公司阿斯利康研發(fā)。最初曾在黑色素瘤、間皮瘤、非小細(xì)胞肺癌等癌種的治療中進(jìn)行過臨床試驗(yàn)，但并未取得成功。

與得瓦魯單抗的聯(lián)手，對(duì)于這兩款藥物來說都是一種全新的嘗試。I+Tremelimumab的組合在肝癌、消化系統(tǒng)腫瘤及肺癌的腦轉(zhuǎn)移的治療中展現(xiàn)出了一定的潛力。

根據(jù)2020年國際肝癌協(xié)會(huì)虛擬會(huì)議上公開的結(jié)果，在Ⅰ/Ⅱ期研究中，采用得瓦魯單抗+Tremelimumab二線治療晚期肝癌患者，在部分劑量下取得了比較顯著的療效。

接受1次300 mg Tremelimumab及每月1500 mg得瓦魯單抗治療的患者，中位總生存期18.7個(gè)月，18個(gè)月生存率52.0%，整體緩解率24.0%；

接受每月一次750 mg Tremelimumab單藥治療的患者，中位總生存期15.1個(gè)月，18個(gè)月生存率45.7%，整體緩解率7.2%；

接受每月1500 mg得瓦魯單抗單藥治療的患者，中位總生存期13.6個(gè)月，18個(gè)月生存率35.3%，整體緩解率10.6%；

接受每月4劑75 mg Tremelimumab加1500 mg得瓦魯單抗治療的患者，中位總生存期11.3個(gè)月，18個(gè)月生存率34.7%，整體緩解率9.5%。

阿特珠單抗（Atezolizumab，Tecentriq）尋找到的“搭檔”，是一款全新的TIGIT抑制劑Tiragolumab。TIGIT是一類在多種免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞和NK細(xì)胞）中表達(dá)的受體，通過抑制這一受體，可以增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的反應(yīng)，并增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

根據(jù)Ⅰb期GO30103研究的結(jié)果，阿特珠單抗+Tiragolumab的用藥組合在多種實(shí)體腫瘤中均展現(xiàn)出了一定的效果，安全性較好。初步分析，與阿特珠單抗單藥治療相比，接受阿特珠單抗+Tiragolumab治療的非小細(xì)胞肺癌患者，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了43%。聯(lián)合療法治療的患者中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，阿特珠單抗單藥治療的患者僅為3.9個(gè)月。

就目前的療效來說，PD-1抑制劑與TIGIT抑制劑的配合具有良好的潛力。這對(duì)組合的初步成功，為雙免疫療法開啟了一個(gè)新的方向。

阿維魯單抗（Avelumab，Bavencio）是一款PD-L1抑制劑，目前已經(jīng)獲批了膀胱癌、默克爾細(xì)胞癌等適應(yīng)癥。目前，阿維魯單抗與semaphorin 4D（Sema4D）抑制劑Pepinema（VX15）的聯(lián)合用藥方案在非小細(xì)胞肺癌的治療中已經(jīng)取得了初步的成果。

根據(jù)2020年AACR虛擬年度會(huì)議上公開的研究數(shù)據(jù)，在21例未接受過免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，疾病控制率為81%。作為初步成果來說，這個(gè)數(shù)據(jù)使阿維魯單抗與Pepinema的“攜手”邁出了成功的第一步。

從PD-1抑制劑到PD-L1抑制劑，從已經(jīng)“戰(zhàn)功赫赫”、有了眾多適應(yīng)癥的“老將”到初出茅廬的“新兵”，在這個(gè)不平凡的2020年內(nèi)，各類免疫檢查點(diǎn)抑制劑都在用數(shù)據(jù)證實(shí)著一點(diǎn)——雙免疫聯(lián)合治療的方案正在成為免疫治療發(fā)展的必經(jīng)之路。

的確，這些治療方案通常有著療效更高的優(yōu)勢(shì)，但同步升高的不良事件發(fā)生率，也成為了雙免疫方案發(fā)揮療效的一個(gè)“掣肘”。相信在未來的研究中，如何在更好地發(fā)揮免疫藥物療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)，會(huì)成為研究者重點(diǎn)關(guān)注的問題之一。

我們期待著，2021年將成為免疫治療的一個(gè)突破之年。