KRAS突變屬于RAS突變的一個類型，在非小細(xì)胞肺癌中檢出率約20%，在結(jié)直腸癌中的檢出率更是高達(dá)32%~40%，為最常見的突變類型之一。許多研究已經(jīng)證實(shí)，這一突變的存在，可能導(dǎo)致包括EGFR抑制劑等在內(nèi)的其它藥物療效降低。

但長期以來，KRAS突變型患者的治療水平并不理想。針對KRAS的抑制劑開發(fā)，一直被認(rèn)為是非常困難的。

2020年11月12日，一款針對KRAS G12C突變的新型藥物公開了Ⅰ/Ⅱ期研究的數(shù)據(jù)，治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌及子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌均展現(xiàn)出了穩(wěn)定的療效。

Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突變的新型藥物，臨床前研究已經(jīng)證實(shí)了其對于KRAS G12C突變具有良好的抑制效果，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗(yàn)（NCT03785249）所納入的患者均為KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌或結(jié)直腸癌患者，接受Adagrasib單藥治療。

在所有非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌患者中，Adagrasib治療的整體緩解率分別達(dá)到了45%和17%，疾病控制率更是高達(dá)96%和94%；在其它實(shí)體瘤的治療中，子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達(dá)到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩(wěn)定，全部6例患者均在繼續(xù)接受治療。

根據(jù)進(jìn)一步分析的結(jié)果，同時存在KRAS G12C和STK11突變的非小細(xì)胞肺癌患者，整體緩解率達(dá)到了64%。同時存在STK11突變的患者在所有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者中占到了約30%，這部分患者有望在Adagrasib治療中取得更好的療效。

在安全性方面，Adagrasib治療最常見的不良事件包括惡心（54%）、腹瀉（51%）、嘔吐（35%）和疲勞（32%）。

研究者指出，他們計(jì)劃在未來的進(jìn)一步試驗(yàn)中驗(yàn)證Adagrasib與其它藥物或療法聯(lián)合應(yīng)用的效果，例如與派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda）聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，與西妥昔單抗（Setuximab，Erbitax）聯(lián)合治療結(jié)直腸癌，以及與SHP-2抑制劑TNO-155聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌，和與阿法替尼（Afatinib，Geotrif）聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌等。

目前，Adagrasib聯(lián)合派姆單抗治療的Ⅱ期KRYSTAL-7試驗(yàn)（NCT04613596）正在進(jìn)行籌備，預(yù)計(jì)招募KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

Sarah Cannon肺癌研究與藥物開發(fā)副主任Melissa L. Johnson博士指出，分子學(xué)的特點(diǎn)阻礙了絕大多數(shù)KRAS抑制劑與KRAS靶點(diǎn)的結(jié)合，導(dǎo)致了長期以來這一靶點(diǎn)的治療困境。而KRAS靶點(diǎn)的分子特點(diǎn)因癌種而已，KRAS突變的肺癌，其最佳治療策略可能與結(jié)直腸癌完全不同，這也是KRAS突變的癌癥難治的重要原因之一。

臨床上，針對KRAS靶點(diǎn)的研究超過30年，一路磕磕碰碰，遭遇了不少波折與失敗。除了Adagrasib，目前還有一款極具潛力的新藥正在進(jìn)行臨床研究，即KRAS抑制劑AMG510。

AMG510是首款沖破障礙、抵達(dá)了臨床階段的KRAS G12C抑制劑，已經(jīng)在臨床前研究與初步的人體研究中展現(xiàn)出了一定的療效，并被FDA指定為孤兒藥，為患者帶來了希望。

目前，AMG510的臨床試驗(yàn)尚未正式進(jìn)入國內(nèi)，但已經(jīng)處于籌備階段，計(jì)劃首先從非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥開始，逐步突破。存在KRAS突變的患者可以將病例資料發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）提前進(jìn)行篩選，或聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解最新資訊。

有興趣的患者的可以持續(xù)關(guān)注小匯，小匯會在試驗(yàn)開啟時及時通知。