分子分型的出現(xiàn)為晚期癌癥的治療開創(chuàng)了全新的局面，許多原本只能依靠標(biāo)準(zhǔn)化療方案或者姑息治療維持現(xiàn)狀的患者，從靶向藥物治療中覓得了生機(jī)。

罕見靶點(diǎn)通常指檢出率不足5%、為癌癥驅(qū)動(dòng)基因、同時(shí)有靶向藥物可用的靶點(diǎn)。罕見靶點(diǎn)是繼EGFR等“常見靶點(diǎn)”之后靶向藥物研究的又一“戰(zhàn)場(chǎng)”，為相當(dāng)大數(shù)量的癌癥患者的治療帶來(lái)了一場(chǎng)變革。

在《罕見靶點(diǎn)》這一欄目中，小匯將帶大家梳理這些癌癥“罕見靶點(diǎn)”，并為大家科普針對(duì)這些罕見靶點(diǎn)的“特效藥”。癌癥精準(zhǔn)治療時(shí)代到來(lái)，看專家們?nèi)绾瓮黄七@些“攔路虎”！

RET突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中約占1%~2%，同時(shí)還可見于甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤等。從2011年底開始陸續(xù)有針對(duì)RET基因的報(bào)道與研究，2020年5月8日，塞爾帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）獲批上市，為全球首款特異性RET抑制劑，終于為RET融合突變的患者帶來(lái)了切實(shí)的希望。

關(guān)鍵詞：罕見，無(wú)吸煙史，年輕，腺癌，排他性，原發(fā)病灶直徑較小

獲批藥物：塞爾帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292），普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）

1985年，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了RET原癌基因。至2011年時(shí)，RET基因?qū)е路伟┑脑肀慌?，此后陸續(xù)出現(xiàn)了更多對(duì)于RET融合基因的研究與報(bào)道。

RET是“轉(zhuǎn)染過程中重排”的縮寫，RET突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中約占1%~2%，屬于較為罕見的突變；且RET突變具有較強(qiáng)的排他性，能夠獨(dú)立驅(qū)動(dòng)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病，很少與EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF等其他驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)存在。

在肺癌中，RET融合突變更常見于無(wú)吸煙史、年輕的患者，致病類型主要為腺癌，其特點(diǎn)為原發(fā)病灶直徑較?。ㄍǔ＃? cm）等。

曾經(jīng)，RET陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者并沒有針對(duì)性的靶向藥物，臨床上甚至需要盲試EGFR抑制劑來(lái)獲得一定的療效。但在今年，兩款大名鼎鼎的RET抑制劑藥物先后上市，終于為這部分患者的治療帶來(lái)了一場(chǎng)變革。

藥物名稱：塞爾帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）

生產(chǎn)廠家：禮來(lái)

獲批日期：2020年5月8日

適應(yīng)癥：RET突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌及其它甲狀腺癌

塞爾帕替尼，即傳奇“廣譜抗癌藥”LOXO-292，于今年5月8日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療RET融合突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成年患者，或RET陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成年患者及12歲或以上的兒童患者，或RET陽(yáng)性的、需要系統(tǒng)治療的放射性碘難治性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成年患者及12歲或以上的兒童患者。

治療初治的非小細(xì)胞肺癌患者，塞爾帕替尼緩解率高達(dá)85%；治療先前已經(jīng)接受過全身治療的患者，整體緩解率同樣可以達(dá)到68%。對(duì)于甲狀腺髓樣癌，塞爾帕替尼治療初治患者的整體緩解率為59%，治療經(jīng)治患者也可達(dá)到56%。

除此以外，塞爾帕替尼具有強(qiáng)大的入腦活性，治療基線存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，腦轉(zhuǎn)移病灶的緩解率高達(dá)91%！

這樣出色的療效數(shù)據(jù)，使塞爾帕替尼獲得了廣泛的關(guān)注，被譽(yù)為廣譜抗癌藥中一代“傳奇”。原定于2020年第三季度的批準(zhǔn)時(shí)間，也被大幅度地提前到了5月。

藥物名稱：普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）

生產(chǎn)廠家：Genentech

獲批日期：2020年9月5日

適應(yīng)癥：RET突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌及其它甲狀腺癌

普雷西替尼，也就是大家耳熟能詳?shù)摹懊餍撬帯?strong>BLU-667，是一度與LOXO-292齊名的RET抑制劑廣譜抗癌藥物。2020年9月5日，F(xiàn)DA公開了兩條關(guān)于普雷西替尼的重磅信息。

FDA宣布，批準(zhǔn)由Genentech公司研發(fā)的普雷西替尼用于治療RET融合陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成年患者。同時(shí)，F(xiàn)DA也為BLU-667的RET突變陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌及RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌適應(yīng)癥授予了優(yōu)先審查資格。

普雷西替尼治療87例曾接受過鉑類化療的非小細(xì)胞肺癌患者，整體緩解率達(dá)到57%，其中完全緩解率5.7%；治療27例未經(jīng)治療的初治患者，BLU-667的整體緩解率更是達(dá)到了70%，其中完全緩解率11%。所有患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，但預(yù)計(jì)能夠超過15.2個(gè)月！

在甲狀腺癌的治療中，普雷西替尼治療初治患者的整體緩解率為74%，95%的患者病灶體積縮小，86%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到15個(gè)月以上；治療經(jīng)治患者，整體緩解率同樣可以達(dá)到60%，18個(gè)月緩解持續(xù)率達(dá)到90%。

在RET融合陽(yáng)性的甲狀腺癌患者中，BLU-667的整體緩解率達(dá)到91%，疾病控制率100%；所有緩解的患者均可在用藥1~2個(gè)月內(nèi)觀察到緩解。

與其它靶向藥一樣，目前已獲批的RET抑制劑塞爾帕替尼也可能發(fā)生耐藥。RET 810 R/S/C/V是目前臨床上一經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可能的塞爾帕替尼耐藥突變型，普雷西替尼對(duì)其中RET 810S中度敏感，有一定的治療效果，但另外兩種可以對(duì)RET突變產(chǎn)生抑制效果的靶向藥物卡博替尼和凡德他尼對(duì)于這幾類耐藥突變均不敏感。

2019年的ESMO大會(huì)上，Turning Point公司公布了其在研新藥，小分子RET/SRC抑制劑TPX-0046。臨床前研究結(jié)果顯示，TPX-0046對(duì)于RET 810R/S突變均敏感，具有治療RET耐藥突變的潛力。

TPX-0046對(duì)于SRC的抑制效果，能夠增強(qiáng)具有減少旁路抗性的多種酪氨酸激酶受體的聚集性，對(duì)于其對(duì)RET靶點(diǎn)的抑制效果有促進(jìn)作用。Turning Point表示，TPX-0046對(duì)于常見的VEGFR靶點(diǎn)并沒有抑制效果，因而避免了類似藥物常見的心血管毒性，安全性更好。

目前，TPX-0046的1/2期臨床試驗(yàn)正在開展中，用于治療具有RET突變的晚期實(shí)體瘤患者。

事實(shí)上，靶向“罕見靶點(diǎn)”的藥物中，“明星藥”可謂是屢見不鮮。從一至三代ALK抑制劑克唑替尼、勞拉替尼等六位“好兄弟”，到NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼，再到一對(duì)“明星藥”塞爾帕替尼和普雷西替尼等等，這些藥物都為原有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案帶來(lái)了堪稱革命性的突破。

這樣屢生“突破”的原因，很大程度上與長(zhǎng)期以來(lái)罕見突變患者的治療情況并不樂觀有關(guān)。

盡管“罕見突變”在所有患者當(dāng)中所占的比例很小，多在1%~5%之間、甚至不足1%，但對(duì)于一些患者基數(shù)大的癌種、如肺癌等來(lái)說(shuō)，仍然是一個(gè)非常驚人的數(shù)字。2019年，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年我國(guó)肺癌發(fā)病人數(shù)為78.4萬(wàn)。按非小細(xì)胞肺癌占85%計(jì)算，一種突變率5%的罕見靶點(diǎn)，患者數(shù)量就將超過3萬(wàn)人。

與獲批藥物數(shù)量很多的EGFR等靶點(diǎn)相比，這些罕見靶點(diǎn)的患者對(duì)于現(xiàn)有的治療方案不敏感，療效較差，生存情況值得重視，亟需新的治療藥物與治療方案。

而在當(dāng)前，“常見靶點(diǎn)”患者的治療水平已經(jīng)得到了較大改善的情況下，很多研發(fā)機(jī)構(gòu)將目光轉(zhuǎn)向了這些“罕見靶點(diǎn)”。由此導(dǎo)致的罕見靶點(diǎn)“明星藥”井噴式增長(zhǎng)的盛況，為罕見突變的患者帶來(lái)了全新的希望。

在本期專家直播中，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)攜手e藥安全，有幸邀請(qǐng)到了山西白求恩醫(yī)院胸部腫瘤科主任、碩士生導(dǎo)師、山西技術(shù)學(xué)科帶頭人張俊萍主任，和湖州浙北明州醫(yī)院腫瘤放療科俞根華副主任，與大家分享專家經(jīng)驗(yàn)，深入解讀非小細(xì)胞肺癌常見突變基因。從基因起航，尋找屬于非小細(xì)胞肺癌患者自己的“幸運(yùn)藥”！

2020年10月19日（周一）

1、非小細(xì)胞肺癌基因詳細(xì)解讀

2、類器官模型在臨床中的應(yīng)用

3、長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組少見變異招募階段性總結(jié)

1、致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）進(jìn)行預(yù)約；

2、掃描下方二維碼，填寫基本信息預(yù)約直播；