長(zhǎng)期以來(lái)，胃癌的靶向治療藥物比較匱乏，目前已經(jīng)獲批的僅有針對(duì)HER2的曲妥珠單抗及抗血管生成類(lèi)藥物阿帕替尼和雷莫蘆單抗。但胃癌中HER2陽(yáng)性突變型僅占10%~20%，陽(yáng)性率基本不超過(guò)25%，有可能受益于此類(lèi)藥物的患者比例并不高。

除了“老牌”靶點(diǎn)HER2，目前備受臨床研究關(guān)注、最具潛力的“新興”靶點(diǎn)Claudin 18.2（CLDN18.2）也是患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步了解的。Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽(yáng)性率可以達(dá)到近60%，從靶向藥物到CAR-T細(xì)胞免疫療法都有研究項(xiàng)目正在進(jìn)行，可以說(shuō)是最有潛力成為下一個(gè)治療突破的誕生之處的、患者的希望之星了。

新興靶點(diǎn)填補(bǔ)胃癌靶向治療多年空白

可能存在該靶點(diǎn)的胃癌患者超過(guò)半數(shù)，大量患者可能獲得治療機(jī)會(huì)

// 關(guān)鍵詞：新興靶點(diǎn)，陽(yáng)性率60%

// 獲批藥物：暫無(wú)

Claudin 18.2屬于緊密連接蛋白家族中的一種亞型，在多種腫瘤組織中高度表達(dá)，比如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，但是在正常組織中幾乎沒(méi)有表達(dá)，因而具有出色的治療潛力。即使是在胃癌轉(zhuǎn)移病灶中Claudin 18.2同樣有較高的表達(dá)水平，這樣的特點(diǎn)使Claudin 18.2成為了一個(gè)頗具潛力的靶向治療與免疫治療新靶標(biāo)。

與老牌靶點(diǎn)HER2相比，Claudin 18.2最大的特點(diǎn)在于，具有這一靶點(diǎn)的患者數(shù)量約占全部胃癌患者的50%~60%。這意味著，過(guò)半數(shù)的患者能夠跨過(guò)“突變類(lèi)型”這個(gè)門(mén)檻，有機(jī)會(huì)使用這一靶點(diǎn)的藥物。

目前，針對(duì)Claudin 18.2靶點(diǎn)的研究方向主要分為靶向藥物與CAR-T細(xì)胞免疫療法兩類(lèi)。值得驕傲的是，在這兩個(gè)方向，我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)都走在世界的前列，在研項(xiàng)目已有十余項(xiàng)，其中3款單抗藥物、1款雙特異性抗體藥物及1項(xiàng)CAR-T療法已經(jīng)申報(bào)了臨床試驗(yàn)。

就在今年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了由我國(guó)科濟(jì)生物自主研發(fā)的CT041人源化抗claudin18.2自體嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞用于治療Claudin18.2陽(yáng)性的胃及胃食管連接處或胰腺腺癌患者的新藥研究許可。這是世界上首款靶向Claudin 18.2的CAR-T療法，預(yù)計(jì)將于2020年第三季度將Ⅰb期臨床試驗(yàn)拓展至美國(guó)地區(qū)。

目前，這款新療法的臨床前研究及小樣本量研究結(jié)果都非常出色。在2019年ASCO大會(huì)上，來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的胃腸道腫瘤專(zhuān)家沈琳院長(zhǎng)公布了Ⅰa期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，采用CT041治療12例轉(zhuǎn)移性腺癌（胃腺癌7例，胰腺癌5例）患者，其中11例患者病情可評(píng)估，結(jié)果顯示：

1例患者達(dá)到完全緩解，

2例患者達(dá)到部分緩解，

5例患者病情穩(wěn)定，

2例患者病情進(jìn)展。

整體來(lái)說(shuō)，客觀緩解率達(dá)到了33.3%。

所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，包括治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重神經(jīng)毒性等。

這是新興靶點(diǎn)Claudin 18.2與新興細(xì)胞免疫療法的首次聯(lián)手，初戰(zhàn)告捷。而這一次，國(guó)內(nèi)患者也是幸運(yùn)的，CT041治療晚期胃及胃食管交界處癌和胰腺癌的臨床試驗(yàn)正在招募患者。

試驗(yàn)說(shuō)明

開(kāi)放標(biāo)簽，劑量遞增/劑量方案尋找臨床研究以評(píng)估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細(xì)胞在晚期實(shí)體瘤中的安全性，功效和藥代動(dòng)力學(xué)。

試驗(yàn)分期：Ⅰ期

試驗(yàn)藥物：CAR-CLDN18.2 T細(xì)胞（CT041）

靶點(diǎn)：Claudin 18.2

癌種：晚期實(shí)體腫瘤（晚期胃癌、胃食管交界處癌或胰腺癌）

納入標(biāo)準(zhǔn)

1、年齡18~75歲，男性或女性；

2、患有病理證實(shí)的晚期實(shí)體瘤（晚期胃癌、胃食管交界處癌或胰腺癌），且未曾進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)全身治療；

3、Claudin 18.2 IHC染色陽(yáng)性；

4、預(yù)期生存期>12周；

5、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

與CAR-T療法不同，Claudin 18.2靶向藥物的“全球首款”由一家來(lái)自德國(guó)的、名不見(jiàn)經(jīng)傳的公司Ganymed斬獲。2016年ASCO大會(huì)上，Ganymed公布了其在研藥物Zolbetuximab（IMAB362）治療晚期胃及胃食管交界處腺癌的療效數(shù)據(jù)，一躍成為會(huì)上最大黑馬。

大會(huì)上公開(kāi)的數(shù)據(jù)顯示，采用Zolbetuximab+CAPOX化療方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月，中位總生存期13.2個(gè)月；僅采用CAPOX化療方案治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，中位總生存期為8.4個(gè)月。采用Zolbetuximab治療，患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期延長(zhǎng)了近一半！

在2019年公開(kāi)的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)中也證實(shí)，Zolbetuximab治療晚期胃癌或胃食管交界處癌或食道腺癌患者，臨床獲益率達(dá)到23%。

根據(jù)患者腫瘤體積的變化可以看出，病灶中存在Claudin 18.2靶點(diǎn)的癌細(xì)胞比例≥70%的患者，對(duì)于Zolbetuximab有著更加顯著的反應(yīng)，腫瘤體積的縮小程度以及疾病控制率顯著高于Claudin 18.2靶點(diǎn)比例＜70%的患者。

當(dāng)然，目前這一研發(fā)成果已經(jīng)被日本安斯泰來(lái)制藥收購(gòu)，加強(qiáng)了在東南亞地區(qū)拓展。在推進(jìn)國(guó)外研究進(jìn)展的同時(shí)，Zolbetuximab正為踏入中國(guó)市場(chǎng)而做出努力，Ⅲ期臨床試驗(yàn)計(jì)劃招募約40%的中國(guó)患者。

而就在近期，Zolbetuximab治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌患者的臨床試驗(yàn)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式開(kāi)始在中國(guó)范圍內(nèi)招募患者了！

試驗(yàn)分期：Ⅲ期

試驗(yàn)藥物：Zolbetuximab（IMAB362）+CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）

靶點(diǎn)：Claudin 18.2

癌種：局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌

納入標(biāo)準(zhǔn)

1、成年患者，年齡≥18歲；

2、經(jīng)組織學(xué)證實(shí)診斷為胃或胃食管交界處腺癌；

3、接受臨床試驗(yàn)前28天內(nèi)經(jīng)影像學(xué)證實(shí)為局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性疾??；

4、接受臨床試驗(yàn)前28天內(nèi)，根據(jù)RECIST1.1，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)估為放射學(xué)可評(píng)估的疾?。蓽y(cè)量和/或不可測(cè)量）。對(duì)于僅有1個(gè)可評(píng)估病灶且在隨機(jī)化前≤3個(gè)月曾接受過(guò)放療的患者，病灶必須在既往放療區(qū)域外或在放療后仍然進(jìn)展；

5、受試者的腫瘤有≥75%腫瘤細(xì)胞表達(dá)CLDN18.2，中心實(shí)驗(yàn)室IHC檢測(cè)確定有中至重度膜染色；

6、HER2陰性；

7、ECOG評(píng)分0~1分；

8、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

除CAR-T療法外，科濟(jì)生物在靶向Claudin 18.2的單克隆抗體藥物領(lǐng)域也有研究。2019年12月4日，科濟(jì)生物宣布其自主研發(fā)的重組人源化抗Claudin 18.2單克隆抗體注射液（AB011）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的許可進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用于治療Claudin 18.2陽(yáng)性的實(shí)體瘤患者。

2020年4月20日，創(chuàng)勝集團(tuán)宣布其蘇州子公司邁博斯生物開(kāi)發(fā)的靶向Claudin 18.2的人源化單克隆抗體新藥TST001已經(jīng)獲得FDA爆發(fā)的新藥臨床試驗(yàn)許可。TST001是一種人源化的高親和力抗Claudin 18.2抗體藥物，通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性對(duì)癌細(xì)胞造成殺傷。在臨床前研究與動(dòng)物研究中，TST001都展現(xiàn)出了良好的療效與耐受性。

目前，臨床上幾乎所有常見(jiàn)的抗體藥物均來(lái)自于試驗(yàn)鼠，但自2019年以來(lái)，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了兩款兔抗體藥物，即用于治療濕性老年性黃斑病變的Beovu及用于治療偏頭痛的Vyepti。自此，“兔抗體”這一概念正式走入患者的視野。

與鼠抗體相比，兔抗體具備五種優(yōu)勢(shì)：①抗體譜更廣泛、免疫源性更弱；②免疫球蛋白結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單；③特異性和親和力更高；④更易于人源化；⑤優(yōu)質(zhì)單抗藥的候選應(yīng)用。這樣的特點(diǎn)使兔抗體在抗癌藥物中受到了關(guān)注。ASKB589正是一款人源化兔抗體藥物，相信在未來(lái)的臨床應(yīng)用中會(huì)展現(xiàn)出更好的潛力。

當(dāng)然，除了上述幾種已經(jīng)獲批臨床試驗(yàn)的藥物以外，還有超過(guò)十家機(jī)構(gòu)擁有Claudin 18.2靶點(diǎn)的專(zhuān)利，正在研發(fā)新藥。針對(duì)Claudin 18.2靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外藥企的競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。而這樣的競(jìng)爭(zhēng)為患者們帶來(lái)的，正是不斷涌現(xiàn)的新藥，以及治療疾病的新希望。

《禮記》道：“百舸爭(zhēng)流，奮楫者先?！北姸嘌邪l(fā)機(jī)構(gòu)如船只爭(zhēng)相前行，努力劃槳者已經(jīng)行在了最前面。而他們探尋癌癥治療方案的拼搏奮發(fā)的精神將成為船，載著飽受痛苦的患者們駛上抗癌成功的“岸”。

治療癌癥的路上，我們從未停止前行。