免疫治療被譽(yù)為繼手術(shù)、化療之后癌癥治療的第三大革命性突破，在2013年《科學(xué)》雜志評選出的年度十大科學(xué)突破排行當(dāng)中，免疫治療高居榜首。這種通過調(diào)動患者自身免疫能力抵抗并清除癌癥的治療方案，成為了癌癥治療的全新突破點。

免疫檢查點抑制劑治療是免疫治療中重要的組成部分，尤其適用于實體腫瘤，受到了醫(yī)療界的重視。其中最具代表性、研究成果最豐富的，是針對PD-1/PD-L1靶點的免疫治療藥物。

在本期專家視點欄目中，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)邀請到了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師張小田教授，從專家視角、用通俗的語言深入淺出地講述，關(guān)于PD-1/PD-L1的那些事兒。

相信許多患者都聽說過，或者是使用過PD-1/PD-L1抑制劑藥物。以PD-1/PD-L1抑制劑的發(fā)展速度與規(guī)模，即使是現(xiàn)在沒有使用過的患者，未來也很有可能會接觸到這類藥物。

與常規(guī)的化療、放療等不同，免疫治療并不依靠藥物或射線對于癌細(xì)胞造成殺傷，而是通過調(diào)控患者自身的免疫免疫能力，借免疫細(xì)胞之手攻擊癌細(xì)胞。其療效有目共睹，與之相伴的通常都是“超級幸存者”的故事。

為了避免傷及正常的人體細(xì)胞，免疫T細(xì)胞上存在一個“剎車”——PD-1。憑借這一受體，T細(xì)胞能夠?qū)y帶PD-L1受體的細(xì)胞識別為正常細(xì)胞。

但癌細(xì)胞同樣也會通過大量表達(dá)PD-L1受體來關(guān)閉T細(xì)胞的“剎車”，將自己“偽裝”成為正常細(xì)胞，進(jìn)而逃避人體免疫系統(tǒng)的殺傷。

PD-1/PD-L1抑制劑能夠分別特異性地與這兩種受體結(jié)合，阻斷這一“剎車”過程。通過恢復(fù)T細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞關(guān)閉的“剎車”功能，人體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的途徑恢復(fù)，T細(xì)胞能夠正常行使免疫功能，消滅腫瘤細(xì)胞。

因此準(zhǔn)確地說，通過免疫檢查點抑制劑藥物進(jìn)行的免疫治療并非“增強(qiáng)人體的免疫能力”，而是“使失常的免疫功能恢復(fù)正常”。

當(dāng)然，T細(xì)胞想要正常地殺滅腫瘤細(xì)胞，其實是有很多關(guān)鍵前提的，包括T細(xì)胞的數(shù)量是否充足、T細(xì)胞能不能進(jìn)入腫瘤病灶的內(nèi)部、有沒有必要的免疫因子或影響這一過程的抑制因子存在等等。每一個關(guān)鍵前提都可能引起一種免疫療法，我們今天討論的PD-1/PD-L1抑制劑關(guān)注的只是這一對抑制因子。

目前各種臨床研究都證實了免疫治療在實體瘤治療中的效果，相關(guān)研究發(fā)展迅速，許多藥物及適應(yīng)癥已經(jīng)獲批臨床應(yīng)用

國外

PD-1：派姆單抗，納武單抗

PD-L1：度伐利尤單抗，阿特珠單抗

國內(nèi)

PD-1：特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗

目前，國內(nèi)尚無PD-L1抑制劑獲批。

事實上，當(dāng)前臨床上各類免疫藥物的適應(yīng)癥發(fā)展及獲批速度都很快。以納武單抗為例，自2014年獲批首個適應(yīng)癥，到2018年，5年的時間內(nèi)納武單抗共有16個適應(yīng)癥獲批，橫跨八大癌種，包括常見的肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤等等。

派姆單抗的適應(yīng)癥發(fā)展同樣迅速。與納武單抗相似，派姆單抗的首個獲批適應(yīng)癥也是黑色素瘤。從2014年至2019年共20個適應(yīng)癥獲批，橫跨十三大癌種及實體瘤，包括常見的肺癌、胃癌、肝癌、腎癌、尿路上皮癌、宮頸癌、食道癌等。

在我國，免疫療法的起步雖稍晚，但發(fā)展同樣迅速。外國研發(fā)的藥物在我國獲批的適應(yīng)癥及臨床試驗較少，但仍然覆蓋了許多癌種。

除進(jìn)口藥物以外，我國自主研發(fā)的四款PD-1單抗也展露出了不錯的潛力，多在2018~2019年間獲批上市。

除已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥，多項其他適應(yīng)癥的藥物臨床試驗已經(jīng)獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，開始招募患者。以阿特珠單抗為例，其臨床試驗的癌種包括肺癌、乳腺癌、肝癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌等。

目前，免疫治療的發(fā)展方向不止在于拓展更多的適應(yīng)癥，也在于尋找一種能夠更加有效地利用免疫治療優(yōu)勢的治療方案。目前臨床上已經(jīng)獲批的免疫療法通常應(yīng)用于后線及末線治療，而當(dāng)前臨床研究的思路之一，就在于將免疫療法的應(yīng)用時機(jī)從后線推進(jìn)至新輔助治療，即術(shù)前的全身治療方案；或在對于免疫治療并不敏感的非優(yōu)勢治療人群中，采用免疫治療與其他治療手段聯(lián)合的方案，提升治療效果等。

當(dāng)然，除了針對已有藥物的進(jìn)一步研究，目前我國藥企在新藥研發(fā)方面同樣走在國際前列。再加上外國研發(fā)藥物拓展中國市場，已經(jīng)進(jìn)入臨床或開始試驗的免疫檢查點抑制劑藥物多達(dá)31種。

從Ⅰ期到Ⅱ期Ⅲ期，免疫檢查點抑制劑藥物的臨床試驗可以說是玲瑯滿目。但對于患者來說，這些免疫治療的臨床試驗是否是值得嘗試的呢？

對此，張小田教授指出，只要有機(jī)會、有適合的新藥臨床試驗，除非存在病情進(jìn)展迅速、時間不允許，或者就醫(yī)困難、難以照料等特殊情況，否則患者都應(yīng)當(dāng)考慮參加。

臨床研究很可能能夠為患者提供新的治療策略。即使是部分設(shè)置了對照組的臨床試驗，沒能被選入接受新藥治療的試驗組，對照組患者接受的也是當(dāng)前臨床上療效最為確切的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

張小田教授給廣大患者們的建議是，要積極與自己的主管醫(yī)生交流，積極了解臨床研究，不要拒絕臨床研究。

從醫(yī)生的角度來說，患者是否需要使用、或者什么時間使用PD-1/PD-L1抑制劑是需要結(jié)合實際情況作出判斷的。即使是針對同一靶點的藥物，治療不同特征的患者的療效也會存在一定的差異。但整體來說，適合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑的患者應(yīng)當(dāng)具備一些基本的特征。

MSI-H/dMMR；

PD-L1高表達(dá)；

TMB高；

EBER陽性。

當(dāng)然，也有一些癌種，并不需要關(guān)注MSI、PD-L1等的表達(dá)水平。如腎癌及黑色素瘤等，患者不需要存在MSI-H或PD-L1高表達(dá)，也可以從免疫治療中獲益。

而每一款PD-1/PD-L1抑制劑都有其獨特的適應(yīng)癥，臨床應(yīng)用時，應(yīng)當(dāng)在完全了解患者疾病特點的情況下綜合選擇。

派姆單抗：MSI-H/dMMR晚期胃癌的一線或二線治療及PD-L1 CPS≥1晚期胃癌病人的三線治療；

納武單抗：晚期胃癌病人的三線治療，是首個也是目前唯一一個與化療聯(lián)合用于胃癌及食管癌一線且臨床結(jié)果陽性的治療藥物；

信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗：可在納武單抗、派姆單抗不可及時考慮應(yīng)用。

張小田教授指出，除了這些已經(jīng)明確的適應(yīng)癥，在應(yīng)用免疫治療時也有一些跨適應(yīng)癥的嘗試。比如某些適應(yīng)癥在國外已經(jīng)獲批，但國內(nèi)尚未獲批，保證安全性的前提下、在其他進(jìn)口產(chǎn)品不可及的情況下，可以結(jié)合患者的實際情況酌情考慮應(yīng)用。

同時，張小田教授也強(qiáng)調(diào)，在進(jìn)行這種跨適應(yīng)癥的應(yīng)用時，首先必須考慮我國人群與外國人群的差異，不能照搬。如納武單抗治療胃癌，在我國人群中的臨床研究數(shù)據(jù)較好，但在高加索人種的研究數(shù)據(jù)并不理想，這就是人種差異帶來的療效差異。

目前并沒有非常明確的兩款免疫治療藥物之間療效對比的研究。各國研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑藥物，都會根據(jù)本國患者群體的特點而存在一定的差異。由于國內(nèi)外的腫瘤疾病的流行病學(xué)特點不同，因此許多臨床試驗在國內(nèi)外人群中的結(jié)果并不完全相同。

從適應(yīng)癥來看，美國的PD-1單抗研究主要針對肺癌，而國內(nèi)的適應(yīng)癥則主要從黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤開始。受限于臨床試驗樣本類型，目前許多進(jìn)口藥物對于中國患者的臨床研究數(shù)據(jù)并不充分。對于某些特定的疾病或適應(yīng)癥，國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑藥物的療效甚至?xí)?yōu)于進(jìn)口藥物。

總得來說，國內(nèi)或國外藥物的選擇原則是：綜合考慮藥物獲批的適應(yīng)癥、主治醫(yī)生的臨床經(jīng)驗、臨床研究及其數(shù)據(jù)進(jìn)行選擇。

原則上來說，作用機(jī)制相同的藥物，并不推薦在耐藥后換用。比如同樣作用于PD-1靶點的派姆單抗和納武單抗，由于其作用機(jī)理相同，耐藥后換用另一種的療效可能并不會很好。

目前沒有證據(jù)表明針對同一靶點的藥物治療同一疾病的療效可能存在差異。沒有國產(chǎn)藥與國產(chǎn)藥之間的對比試驗，沒有進(jìn)口藥與國產(chǎn)藥之間的對比，也沒有國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥之間的對比，因此療效會更好或更差的結(jié)論都完全沒有任何臨床數(shù)據(jù)來支撐?？梢哉f，任何追求使用進(jìn)口藥或國產(chǎn)藥的做法都是缺乏理論依據(jù)的。

但作用于不同靶點的藥物之間是有可能考慮換用的。針對PD-1和PD-L1抑制劑之間并不存在交叉耐藥，對于其中一類發(fā)生耐藥的話，可以結(jié)合臨床實際與臨床經(jīng)驗考慮換用另一類藥物。

接受PD-1/PD-L1治療后存在兩種情況，一種是用藥后不久，影像學(xué)檢查等結(jié)果發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，一種是治療持續(xù)有效。

用藥后不久發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，此時應(yīng)當(dāng)考慮這種影像學(xué)檢查顯示的“進(jìn)展”是真性進(jìn)展還是假性進(jìn)展。發(fā)生假性進(jìn)展時，患者繼續(xù)接受免疫治療，病灶會在進(jìn)展一段時間之后開始縮小。如果因為假性進(jìn)展而放棄使用免疫治療，顯然患者會錯失治療的機(jī)會。

PD-1/PD-L1抑制劑治療持續(xù)有效，目前的研究證據(jù)支持在持續(xù)治療2年后停藥。

此外，PD-1/PD-L1抑制劑也可應(yīng)用于圍手術(shù)期的輔助治療。對于不同的癌種、不同的分期，輔助治療的推薦時間也不同。整體來說，大部分情況下推薦的治療時間為1年。

大家可能都聽過一句話，除了頭發(fā)和牙齒，人身體的每個地方都有免疫細(xì)胞。有免疫細(xì)胞，自然就可能引起免疫相關(guān)的反應(yīng)。因此，PD-1/PD-L1抑制劑的副作用種類非常多。

常見副作用：乏力、輸注相關(guān)反應(yīng)、腹瀉、結(jié)腸炎、肝毒性、肺炎、自身免疫性甲狀腺疾病（甲減、甲亢）垂體炎、腎上腺功能減退癥、1型糖尿病、急性腎損傷、淀粉酶及脂肪酶升高等；

其他副作用：吉林巴利綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)綜合征、心臟毒性、紅細(xì)胞再生障礙性貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、獲得性血友病、眼部炎癥、風(fēng)濕性疾病和肌肉骨骼受累等。

大多數(shù)患者自身免疫性疾病的發(fā)作是相對輕度的，只有少部分患者需要暫停藥物治療。對于患者來說，不論在治療中發(fā)生怎樣的副作用，都應(yīng)當(dāng)及時與主治醫(yī)生溝通，避免造成不可挽回的后果。

一旦發(fā)生嚴(yán)重的副作用，首先自然應(yīng)當(dāng)考慮停藥。但停藥之后是否能夠再次應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑，就必須結(jié)合患者的自身情況以及不良反應(yīng)類型進(jìn)行謹(jǐn)慎評估了。

目前，臨床上對于PD-1/PD-L1抑制劑耐藥后的治療方案主要有四種思路。

免疫聯(lián)合化療：一些研究認(rèn)為，免疫治療耐藥后再次接受化療，化療的療效可能會更加顯著；

免疫聯(lián)合放療；

免疫聯(lián)合抗血管生成治療；

免疫聯(lián)合免疫治療：

• PD-1耐藥之后可換LAG-3抗體和CTLA-4抗體繼續(xù)免疫治療，先用PD-1無效并不影響CTLA-4抗體的使用；

• PD-1聯(lián)合CPI-444可以提高腫瘤中免疫細(xì)胞的活性；

• PD-1耐藥之后更換藥物或繼續(xù)使用原藥物仍然可能延長生存期。

當(dāng)然，目前免疫治療尚屬于比較新的研究領(lǐng)域，對于包括CTLA-4等在內(nèi)的新興靶點，以及免疫檢查點抑制劑與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用的療效研究仍處于進(jìn)行階段。究竟哪種方案的效果更好、更能延長患者的生存期，還需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)。

采用免疫治療，患者必須具備一定的免疫能力，基礎(chǔ)狀況太差、合并疾病嚴(yán)重等的患者可能無法從免疫治療中獲益。除此以外，接受過器官移植或患有自身免疫疾病的患者可能因為免疫治療而產(chǎn)生嚴(yán)重的排斥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡。

除此以外，患者不僅應(yīng)當(dāng)關(guān)注自身是否擁有免疫治療可能獲益的標(biāo)志物（如MSI-H、PD-L1高表達(dá)等），也應(yīng)當(dāng)關(guān)注是否存在免疫治療效果不佳的標(biāo)志物，或可能因免疫治療導(dǎo)致超進(jìn)展的標(biāo)志物。

目前比較明確的免疫治療禁忌癥包括：

進(jìn)入終末期、臥床不起的患者；

有急性細(xì)菌感染，病情尚未控制的患者；

做過肝移植、腎移植的患者；

有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的患者；

攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等可以首選靶向治療的患者。

除此以外，接受免疫治療前，患者還應(yīng)當(dāng)完善必備的檢查項目，包括血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線等。

張小田教授說，目前國內(nèi)最負(fù)盛名的幾個大的腫瘤中心，都有許多新藥臨床研究。

教授指出，我們應(yīng)當(dāng)具備底線思維的能力，立足最低點，追尋最好的結(jié)果。目前臨床上的治療方案很多，新的治療方案也很多。患者絕對不要輕易地說出放棄，而是要盡量追尋到可能有用的新藥物。

我國免疫治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，與之相應(yīng)的是大量的新藥臨床試驗問世。不同的臨床研究處于不同的階段，研究的目的不同，患者能夠接受到的治療也不同?；颊邆儜?yīng)當(dāng)在入組試驗前與專家進(jìn)行充分的溝通，透徹地了解自己即將接受的試驗的設(shè)置情況、分組情況，了解這種藥物在前期試驗或臨床前研究中的表現(xiàn)，再結(jié)合自身的病情，在綜合考慮各種情況之后作出判斷。

當(dāng)然，在接受免疫治療前必須明確的一件事是，免疫治療不僅有完全緩解的可能，也存在一定的超進(jìn)展風(fēng)險?；颊弑仨氃谶M(jìn)行充分的檢查之后再開始接受治療，并且在治療過程中與醫(yī)生保持溝通，將風(fēng)險降低到最小。