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益生菌竟然有害健康?破壞免疫抑制,刺激腫瘤生長,化身「癌癥幫兇」

 菌心說 2022-02-10

乳酸菌,是酸奶界赫赫有名的大人物,在人們的傳統(tǒng)認知里是促進胃腸道功能的有益菌群,但是沒想到啊沒想到,這「濃眉大眼」 的乳酸菌也背叛革命了,竟然成為了胰腺癌的「幫兇」。

2022 年 2 月 8 日,加拿大多倫多大學(xué) Tracy L. McGaha 團隊在 Cell 子刊 Immunity 上發(fā)表了題為 Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity 的研究論文,揭示了乳酸菌通過代謝食物中的色氨酸激活腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor-associated macrophage,TAM)發(fā)揮促進胰腺導(dǎo)管癌生長的機制。

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色氨酸(Trp)是人體必需氨基酸之一,其代謝產(chǎn)物具有免疫、代謝、神經(jīng)調(diào)節(jié)等功能, Nature reviews 雜志在 2019 年發(fā)表的一篇綜述文章中就詳細描述了色氨酸代謝產(chǎn)物在中樞神經(jīng)疾病,感染性疾病,自身免疫疾病,腫瘤等疾病中發(fā)揮的作用。

腫瘤相關(guān)巨噬細胞是腫瘤組織中浸潤的巨噬細胞,作為免疫細胞中的「墻頭草」,部分 TAM 可以殺傷腫瘤細胞,但是部分 TAM 能夠促進腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和侵襲。

研究內(nèi)容

AhR 是抑制腫瘤免疫,促進胰腺癌生長的關(guān)鍵

研究人員首先通過 RNA-seq 檢測了胰腺導(dǎo)管癌中 TAM 的差異基因表達,和正常的巨噬細胞相比,TAM 中促癌基因 Arg1, Nos2 和 Cd274 表達量明顯上調(diào)。在 880 個上調(diào)的基因中,研究人員關(guān)注到編碼芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)的基因 Cyp1b1 也是明顯上調(diào)的,AhR 是一種絲氨酸代謝產(chǎn)物的受體。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)在 AhR 缺陷的小鼠中 CD45 表達下降,MHCII, CD40 和 PDL1 表達增加,這些結(jié)果表明 AhR 的免疫調(diào)控作用。

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圖片來源:Immunity

此外,研究人員還發(fā)現(xiàn)在 AhR 缺陷的小鼠中 T 細胞活化數(shù)量增加,而腫瘤的重量和浸潤性腺癌的比例明顯低于對照組,生存曲線也表明 AhR 缺失的小鼠具有更好的存活情況

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隨后研究人員利用 AhR 抑制劑 CH223191 進一步驗證其對免疫浸潤表型和腫瘤生長的影響,CH223191 能夠增加 PDL1 抗體的抗腫瘤效果,二者聯(lián)用能夠有效地改善小鼠的生存狀況。這些數(shù)據(jù)證明 AhR 能夠抑制 T 細胞成熟,從而破壞胰腺癌細胞的免疫抑制。

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AhR 改變細胞基因轉(zhuǎn)錄

通過質(zhì)譜流式細胞技術(shù)(CyTOF)和單細胞測序技術(shù),研究人員分別在腫瘤組織中鑒定出三組巨噬細胞簇。iGSEA 分析這三組巨噬細胞的基因富集情況,結(jié)果表明 AhR 能夠影響包括 IFNg, IRF8, IFI16, IFNb 和 MYD88 參與的干擾素響應(yīng)通路,以及干擾素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)和炎癥介質(zhì)的基因表達。

基于以上數(shù)據(jù),研究人員分析出了以 STAT1 為核心的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò),并用 CD8 和 INFγ 抗體驗證了對腫瘤的免疫效果。

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乳酸菌通過代謝色氨酸激活 AhR

乳酸菌可以代謝色氨酸產(chǎn)生吲哚,為了找到激活 AhR 的源頭,研究人員首先發(fā)現(xiàn)廣譜抗生素 Abx 能夠抑制小鼠腫瘤生長。之后又用乳酸菌不耐受的 Amp 和耐受的 Vanc 作為對照分別治療腫瘤,結(jié)果顯示使用 Amp 抑制乳酸菌之后能夠有效的提高細胞中 PDL1 和 MHCII 的表達來提高免疫應(yīng)答效果,從而有效抑制腫瘤生長。

在幾種常見的乳酸菌中 L. reuteri 和 L. murinus 能產(chǎn)生 IAA, ILA 兩種激活 AhR 的產(chǎn)物,而 L. murinus 的產(chǎn)量更多,于是研究人員在無菌小鼠腸道中移植 L. murinus 后研究其對胰腺癌生長的影響,結(jié)果顯示 L. murinus 不僅能夠促進腫瘤生長,抑制腫瘤免疫,還能促進 Arg1, Ido1, Il10 這些促癌基因的表達

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飲食調(diào)控的影響

既然色氨酸是通過食物獲取的,那么飲食的改變一定會對胰腺癌生長產(chǎn)生影響。研究團隊通過色氨酸缺乏的飲食并加入 IAA, ILA 來驗證色氨酸代謝對胰腺癌的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)色氨酸缺乏飲食的小鼠腫瘤重量是對照組的一半,而加入 IAA, ILA 之后又能顯著的增加腫瘤重量,與之前一致的是,免疫因子和促癌基因的表達情況也會受到飲食的改變而發(fā)生相應(yīng)的變化。

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對胰腺癌病人預(yù)后的影響

隨后,研究人員通過分析腫瘤病人單細胞測序結(jié)果和 TCGA 數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn) AhR 表達量高的病人存活情況更差,而 AhR 與 CD8+T 細胞相關(guān)基因表達呈負相關(guān)。人源的胰腺癌細胞實驗也驗證了 AhR 對胰腺癌細胞生長的促進作用。

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總結(jié)

大多數(shù)研究都聚焦在微生物對腫瘤的正相關(guān)調(diào)控方面,而這項研究則聚焦在腸道微生物對腫瘤負面的免疫調(diào)控,打破了人們對腸道益生菌的固有印象。證明了乳酸菌通過代謝色氨酸激活腫瘤相關(guān)巨噬細胞 AhR,最終促進胰腺癌生長并破壞免疫檢查點的抑制效果。

胰腺癌素有「癌王」之稱,胰腺癌患者的治療效果差和存活率低一直都是困擾科研和醫(yī)療人員的難題,該團隊正在與臨床醫(yī)生合作開展相應(yīng)的臨床實驗,相信在不久的將來能通過膳食調(diào)節(jié)或者有效的抑制劑能夠改善胰腺癌病人的生存情況。

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