防止老化的治療性藥物的開發(fā)正在進(jìn)行中。 東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的Makoto Nakanishi教授說：'我們已經(jīng)闡明了導(dǎo)致老化的衰老細(xì)胞的機(jī)制，并成功開發(fā)了一種去除它們的藥物。 如果這種藥物被投入實(shí)際使用，它可能會(huì)導(dǎo)致一個(gè)沒有衰老的社會(huì)'。

　這篇文章是根據(jù)Makoto Nakanishi的一本書《衰老可以被治愈!　這篇文章是《衰老是可以治療的！》的重新編輯版本。

中西 真

東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所癌癥防御信號(hào)部教授

中西醫(yī)生畢業(yè)于名古屋市立大學(xué)醫(yī)學(xué)院，獲得學(xué)士學(xué)位和博士學(xué)位。 在吉大醫(yī)學(xué)院擔(dān)任研究助理，在美國貝勒醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，并在名古屋市立大學(xué)研究生院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部細(xì)胞生物學(xué)系擔(dān)任教授后，他于2016年4月?lián)瘟四壳暗穆殑?wù)。

成功查明老化的原因

　2021年1月15日，東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的一個(gè)研究小組和其他人在美國科學(xué)雜志《科學(xué)》上發(fā)表了以下文章。

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　我們已經(jīng)破譯了衰老細(xì)胞--衰老的原因--的生存機(jī)制，并由此衍生出一種能選擇性地清除衰老細(xì)胞的藥物。 我們現(xiàn)在正致力于這種藥物的實(shí)際應(yīng)用。 如果這種藥物能夠廣泛地提供給公眾，它可能會(huì)導(dǎo)致一個(gè)我們能夠防止或改善 '老化 '和不老的社會(huì)。

　在這篇文章中，我想逐一解釋什么是 '衰老細(xì)胞'，什么是GLS-1，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它對(duì)衰老細(xì)胞的生存是必要的，為什么GLS-1抑制劑可以殺死衰老細(xì)胞，以及首先意味著什么是 '衰老'。

體內(nèi)剩余的 '衰老細(xì)胞 '會(huì)引起各種疾病

　我們都知道，人體最初是一個(gè)受精卵。 細(xì)胞分裂和生長，形成器官、肌肉和骨骼。

　人體是由60萬億個(gè)細(xì)胞組成的。 其中一些細(xì)胞是干細(xì)胞，它們幾乎是不朽的。 例如，在血液系統(tǒng)中，有構(gòu)成紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞等血細(xì)胞基礎(chǔ)的 '干細(xì)胞'。 這些干細(xì)胞的數(shù)量并不多。

　許多細(xì)胞都是由它們分化和分裂出來的，這些細(xì)胞并不是不死的。 在一個(gè)人身上，經(jīng)過大約50-60次分裂后，細(xì)胞就不能再進(jìn)行分裂了。 當(dāng)這些細(xì)胞完全停止分裂時(shí)，它們成為 '衰老細(xì)胞'。 換句話說，在人體的60萬億個(gè)細(xì)胞中，除了少數(shù)干細(xì)胞外，大多數(shù)最終會(huì)成為衰老細(xì)胞。

　這些衰老細(xì)胞通常會(huì)被免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞（一種白細(xì)胞）吃掉和清除，但幸存的衰老細(xì)胞仍然存在并積聚在身體的各個(gè)部位。 然而，幸存的衰老細(xì)胞仍然存在并積聚在身體的許多地方。 這些衰老細(xì)胞引發(fā)炎癥物質(zhì)，導(dǎo)致器官和皮膚的各種炎癥。 這導(dǎo)致了各種與年齡有關(guān)的疾病和癥狀，如內(nèi)部器官疾病和皺紋。

過度的壓力會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化為衰老細(xì)胞

　除了已經(jīng)達(dá)到最大分裂次數(shù)并達(dá)到壽命終點(diǎn)的細(xì)胞外，一些衰老的細(xì)胞也可能完全停止分裂，并由于過度的壓力而成為衰老細(xì)胞，盡管它們沒有分裂那么多次。 這可能是生活壓力大的人看起來比較老的原因之一。

　壓力可以通過氧化細(xì)胞并導(dǎo)致它們成為衰老細(xì)胞而加速衰老的速度。 另外，癌基因的激活也被發(fā)現(xiàn)可以誘發(fā)細(xì)胞衰老。 這部分是因?yàn)榧?xì)胞衰老也起到了抑制癌細(xì)胞生長的作用，所以很難說衰老的細(xì)胞是壞人。

　這些壓力誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞似乎與已經(jīng)達(dá)到細(xì)胞分裂上限并自然衰老的細(xì)胞沒有任何區(qū)別。 說到壓力，紫外線和輻射對(duì)細(xì)胞也是一種壓力。

　暴露在這些環(huán)境中已被證明會(huì)損害基因并加速細(xì)胞老化。 如果你把一個(gè)在戶外工作、常年被曬傷的人的皮膚與一個(gè)始終注意避免曬傷、涂抹防曬霜和其他紫外線防護(hù)措施的女演員的皮膚進(jìn)行比較，當(dāng)她大約70歲時(shí)，皮膚的外觀會(huì)有很大差別。

　皮膚上的皺紋也可以被認(rèn)為是積累的老化細(xì)胞引起的小但過度的炎癥的標(biāo)志。 累積的衰老細(xì)胞以各種方式使我們的外觀和器官老化。

衰老和頭發(fā)稀疏可能沒有關(guān)系

　雖然一些衰老的跡象，如皺紋，是由積累的衰老細(xì)胞誘發(fā)的炎癥引起的，但還有一些衰老的跡象，可能與衰老細(xì)胞關(guān)系不大。 一個(gè)典型的例子是頭發(fā)變薄。

　當(dāng)毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞的功能被抑制，毛發(fā)生長周期被破壞，從而使毛發(fā)不能增厚，在充分生長之前就脫落，就會(huì)出現(xiàn)頭發(fā)稀疏。

男性荷爾蒙睪丸激素是這種抑制毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞工作的原因。睪丸激素被一種酶轉(zhuǎn)化為二氫睪丸激素，眾所周知，二氫睪丸激素會(huì)抑制毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞的功能。 這意味著頭發(fā)稀疏本身主要不是由衰老細(xì)胞堆積導(dǎo)致的炎癥引起的，而是由男性激素的影響引起的。

　事實(shí)上，有些人年輕時(shí)頭發(fā)稀疏，而有些人年老時(shí)仍有頭發(fā)。 這并不是說頭發(fā)稀疏的人在衰老。 它被認(rèn)為是一種受男性荷爾蒙強(qiáng)烈影響的遺傳病的癥狀。 因此，不幸的是，去除衰老細(xì)胞對(duì)頭發(fā)稀疏的影響目前還不清楚。

目前還不知道白發(fā)與衰老有什么關(guān)系

　與頭發(fā)稀疏一樣，白發(fā)也是衰老的一個(gè)癥狀，但尚未證明它與老化細(xì)胞引起的炎癥有關(guān)。 頭發(fā)變白的原因是毛發(fā)基質(zhì)中的黑色素細(xì)胞的活性降低，不能產(chǎn)生黑色色素黑色素。

　這種產(chǎn)生黑色素的能力因人而異，差別很大。 棕色或金色頭發(fā)的人不會(huì)產(chǎn)生那么多的黑色素，所以他們的頭發(fā)不會(huì)變成那么黑。 頭發(fā)的顏色，無論是金黃色、紅色還是栗色，都有很大的遺傳成分，這是由黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素的能力決定的。 這意味著產(chǎn)生黑色素色素的能力不一定會(huì)受到老化的影響。

　然而，不能完全排除細(xì)胞衰老的可能性，因?yàn)閷?duì)于黑色素細(xì)胞功能下降的原因沒有明確的機(jī)制。 與頭發(fā)稀疏一樣，不可能說去除衰老細(xì)胞是否會(huì)消除白發(fā)。

為什么衰老的細(xì)胞會(huì)積累？

　在本節(jié)中，我們將解釋為什么衰老細(xì)胞不會(huì)死亡而是存活和積累的機(jī)制。 在人類細(xì)胞中，有一種叫做溶酶體的細(xì)胞器。 溶酶體是吸收舊蛋白質(zhì)并將其分解的細(xì)胞器，其內(nèi)部是強(qiáng)酸性的。

　隨著細(xì)胞的老化，溶酶體的膜會(huì)受損，使里面的酸性物質(zhì)滲出，使整個(gè)細(xì)胞酸化。 然而，我們的研究表明，衰老的細(xì)胞通過激活GLS-1酶并大量表達(dá)而生存。

　為什么在產(chǎn)生GLS-1酶時(shí)，衰老細(xì)胞能夠存活？

　GLS-1是一種將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的酶，但在這種代謝過程中會(huì)產(chǎn)生大量的氨。 由于氨是一種堿性物質(zhì)，它能中和衰老細(xì)胞的酸化，從而延長其壽命。 人們認(rèn)為，衰老的細(xì)胞表達(dá)大量的GLS-1酶，以便通過中和自身的氧化狀態(tài)來生存。

衰老細(xì)胞分泌的炎癥性蛋白是疾病的原因

　細(xì)胞衰老的關(guān)鍵是一個(gè)叫做p53的基因。 它也被稱為 '基因組的守護(hù)者'，是一種參與修復(fù)受損DNA和調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的獨(dú)特基因。

　它可以修復(fù)受損的DNA，但如果DNA受損到無法修復(fù)的程度，它就會(huì)觸發(fā)細(xì)胞衰老，并消除衰老細(xì)胞。 它是基因組的守護(hù)者，是保護(hù)正常細(xì)胞的指揮中心。

　通過在特定時(shí)間內(nèi)激活這個(gè)基因組的守護(hù)者，我們已經(jīng)開發(fā)出一種使細(xì)胞均勻老化的方法。 正是因?yàn)檫@些人造的衰老細(xì)胞，我們成功地找到了一種特定的物質(zhì)--GLS-1，可以延長衰老細(xì)胞的壽命。

　衰老的細(xì)胞不會(huì)分裂，因此不會(huì)增殖，但它們會(huì)通過衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）分泌炎癥蛋白。 這種SASP在器官和組織中引起的慢性炎癥是與年齡有關(guān)的疾病的原因。

　例如，大腦神經(jīng)細(xì)胞的慢性炎癥是癡呆癥的原因之一，如阿爾茨海默氏癥。 在眼睛的組織中，可能會(huì)出現(xiàn)與年齡有關(guān)的眼睛疾病，如青光眼和白內(nèi)障，而血管老化會(huì)增加動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

衰老的細(xì)胞也能預(yù)防癌癥。

　在呼吸器官中，它可以引起心力衰竭和心肌梗塞，而肺部的纖維化可以導(dǎo)致彈性和功能的喪失。 血液中對(duì)胰島素的敏感性也會(huì)降低，這可能導(dǎo)致血糖控制不佳，增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

　此外，肌肉疏松癥，即與年齡有關(guān)的肌肉質(zhì)量損失和肌肉無力，被認(rèn)為部分是由衰老細(xì)胞SASP引起的。 此外，SASP分泌的炎癥蛋白已被證明會(huì)損害細(xì)胞本身的基因，導(dǎo)致細(xì)胞組織變成 '癌癥'。 換句話說，通過破壞正常的基因，它們誘發(fā)了異常 '癌細(xì)胞 '的形成。

　許多人聽到他們在增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也在增加衰老的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)感到很不舒服。 然而，人體是一個(gè)非常復(fù)雜的程序，很難說衰老的細(xì)胞只有負(fù)面作用。

　這是因?yàn)樗ダ霞?xì)胞也發(fā)揮著抑制癌細(xì)胞異常生長的作用，使它們和周圍的細(xì)胞老化。 同樣，衰老的細(xì)胞不再進(jìn)行分裂。 它們不會(huì)增殖。 人們認(rèn)為，衰老細(xì)胞的方案之一是通過使其老化來防止癌細(xì)胞的異常生長，從而預(yù)防癌癥。

　即使一個(gè)細(xì)胞的基因異常導(dǎo)致其成為癌癥，細(xì)胞也會(huì)老化，以防止其自身的異常生長。 如果你仔細(xì)想想，這是一個(gè)精心設(shè)計(jì)的人類防御過程。 如果適當(dāng)?shù)厝コダ霞?xì)胞，并添加新的健康細(xì)胞，則可以阻止衰老過程。

日本干細(xì)胞

日本的醫(yī)療水平之高受到全世界的認(rèn)可，2012年和2016年先后有山中伸彌、大隅良典兩位日本醫(yī)學(xué)家在再生領(lǐng)域獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。一方面，人們很期待干細(xì)胞對(duì)于那些被宣判“無能為力”的疾病的卓越功效，一方面大家對(duì)于這種新型醫(yī)療技術(shù)的安全性表示擔(dān)憂。

為了保障干細(xì)胞療法的安全性，從2014年通過《再生醫(yī)療安全法案》，正式將干細(xì)胞納入監(jiān)管后，同時(shí)允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)將其作為一項(xiàng)醫(yī)療技術(shù)在臨床運(yùn)用。也是在法案通過后，日本再生醫(yī)療在民間開始普及，2015開始陸續(xù)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請(qǐng)人體各個(gè)部位的干細(xì)胞治療許可。臉部注射必須有臉部注射許可，治療相對(duì)應(yīng)疾病也必須持有相對(duì)應(yīng)許可，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)每年必須將該年治療案例上報(bào)給厚生勞動(dòng)省，作為臨床依據(jù)?？梢哉f，日本的這種醫(yī)療制度推動(dòng)了再生醫(yī)療的前進(jìn)。

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日本本土醫(yī)院獨(dú)家中國唯一指定托管

ISEI HEALTH所托管的日本干細(xì)胞綜合醫(yī)院是全日本再生醫(yī)療病例和臨床案例數(shù)最多的綜合性醫(yī)院，為日本再生醫(yī)療委員會(huì)制定細(xì)胞培養(yǎng)和治療標(biāo)準(zhǔn)提供了大量案例基礎(chǔ)。

過去五年除日本本地患者外更是接待了韓國、新加坡、美國、土耳其以及中國的政商名流。

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