概述

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是一種主要應(yīng)用機械通氣支持性治療的低氧血癥綜合征。機械通氣雖然可以挽救生命，但也會引起呼吸機相關(guān)肺損傷(VILI)。因此，機械通氣的目的在于進(jìn)行充分的氣體交換的同時盡量減少肺損傷?；诜闻葸^度膨脹、剪切應(yīng)力和肺不張傷（即不穩(wěn)定性肺泡周期性地開放和塌陷）這些可能導(dǎo)致VILI的病理生理學(xué)機制，已制訂出多種降低VILI的機械通氣策略。以可能加重或減輕VILI為目標(biāo)，尤其在潮氣量和呼氣末正壓(PEEP)方面，已被廣泛研究。

ARDS協(xié)作網(wǎng)（ARDSNet）的試驗旨在減少過度肺泡膨脹；如有必要，則以非最佳化的氣體交換為代價。該試驗顯示，小潮氣量和限制性平臺壓的機械通氣策略(Pplat≤30cmH2O)可降低死亡率。Lachmann建議通過肺復(fù)張和后續(xù)應(yīng)用高PEEP（開放肺的概念）來減少肺不張傷和剪切應(yīng)力。

開放肺的概念聯(lián)合低潮氣量從病理生理學(xué)角度看似乎非常吸引人，而且通過ARDS實驗?zāi)Ｐ退炞C，其前景可行。然而，臨床證據(jù)卻存在著不一致性。一項比較了高PEEP (13-15 cmH2O)和低PEEP兩種機械通氣策略的薈萃分析顯示，僅在中重度ARDS患者的亞組分析中其死亡率降低。另一項薈萃分析報告則認(rèn)為，根據(jù)開放肺的概念治療的ARDS患者其死亡率降低。Amato及其同事通過多層中介效應(yīng)分析闡明，PEEP水平的增加只有達(dá)到能降低驅(qū)動壓力的前提下，才能降低ARDS患者的死亡率。

最近的ARDS肺泡復(fù)張試驗（ART）再次掀起了關(guān)于肺復(fù)張策略的有效性和應(yīng)用更高水平PEEP的爭論。此試驗顯示，肺復(fù)張策略聯(lián)合較高PEEP可增加中重度ARDS患者的死亡率。認(rèn)為肺復(fù)張策略和高PEEP引起的肺泡過度膨脹，可能比剪切應(yīng)力和肺不張傷帶來的危害更大。這就提出了以下問題:“我們要放棄ARDS患者開放肺的概念嗎？”。

在本章中，我們將簡要討論ARDS和VILI的病理生理學(xué)，肺開放概念的局限性和適應(yīng)癥，指導(dǎo)開放肺的床旁監(jiān)測，以及作為替代方案的氣道壓力釋放通氣(APRV)。

ARDS和VILI的病理生理學(xué)

ARDS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、肺泡高通透性水腫和炎癥反應(yīng)的三聯(lián)征，其組織學(xué)特征是彌漫性肺泡損傷?！皨雰悍巍蹦Ｐ兔枋隽薃RDS(主要是水腫)對肺呼吸力學(xué)的病理生理影響。觀察發(fā)現(xiàn)肺不張和水腫優(yōu)先分布于肺重力依賴區(qū)，非重力依賴區(qū)的肺則相對通氣良好。而且塌陷肺泡數(shù)量和水腫的形成與ARDS的嚴(yán)重程度相關(guān)。盡管非重力依賴區(qū)肺的固有彈性基本正常，但肺功能受重力依賴區(qū)塌陷肺的制約。因此應(yīng)用了“嬰兒肺”一詞來描述ARDS的肺容積雖減小但尚具有彈性。

鑒于ARDS的病理生理三聯(lián)征不能在臨床實踐中常規(guī)測定。ARDS的柏林定義，應(yīng)用動脈低氧血癥和雙側(cè)胸部影像滲出性改變作為臨床指標(biāo)。柏林定義并非基于病理生理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，因此在臨床研究中存在著一些限制。在臨床診斷為ARDS的患者中，僅有半數(shù)在尸檢時發(fā)現(xiàn)彌漫性肺泡損傷。此外，肺損傷和肺外損傷兩種不同源性誘發(fā)的ARDS對PEEP的反應(yīng)也不同。因此ARDS是具有異質(zhì)性的綜合征。

ARDS的柏林定義根據(jù)PEEP水平為5cmH2O狀態(tài)下的氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）來區(qū)分疾病的嚴(yán)重程度。該分級方法非常重要，因為肺復(fù)張能力取決于疾病的嚴(yán)重程度。然而，PEEP對PaO2/FiO2存在重要影響，高PEEP的應(yīng)用可掩蓋ARDS的嚴(yán)重程度。Caironi及其同事研究發(fā)現(xiàn)，臨床實際PEEP＞5cmH2O狀態(tài)下分級為輕度ARDS患者；其中54%的患者在PEEP下調(diào)為5cmH2O時被重新分級為中度或重度ARDS。此外，在PEEP＝5cmH2O條件下，ARDS嚴(yán)重程度與肺復(fù)張能力之間的相關(guān)性顯著增加。因此，應(yīng)該固定一個PEEP水平來評估ARDS的嚴(yán)重程度和肺的可復(fù)張性。

機械通氣損傷實驗?zāi)Ｐ涂梢姷綇浡苑闻輷p傷，包括間質(zhì)和肺泡水腫、透明膜形成和炎癥細(xì)胞浸潤。因此，VILI不能由ARDS中區(qū)分出來，它可能是維持或加重ARDS最重要的潛在損害。由于ARDS以“嬰兒肺”為特征，非重力依賴區(qū)肺泡過度膨脹被認(rèn)為是VILI的主要原因。最初還不清楚是高潮氣量還是高氣道壓，或者兩者都可促進(jìn)VILI的發(fā)生。Dreyfuss及其同事通過大鼠模型對潮氣量和氣道壓力的危險性進(jìn)行了區(qū)分。根據(jù)以下方案分為三組:(1)高氣道壓(45cmH2O)及高潮氣量(40mL/kg)組；(2)高氣道壓(45cmH2O)及低潮氣量(19mL/kg)組——采用胸腹帶約束避免胸壁膨脹；(3)負(fù)壓吸氣(鐵肺)及高潮氣量(44mL/kg)組。機械通氣20分鐘后，評估肺水腫的形成。他們發(fā)現(xiàn)，相比2組，1組和3組的水腫明顯增加，這表明高容量而非高壓力可引起肺損傷。此外，他們報告顯示在第4組，PEEP＝10 cmH2O可以減少肺水腫的形成。

Protti及其同事發(fā)現(xiàn)PEEP聯(lián)合潮氣量的降低可獲益。通過豬動物模型，他們將吸氣末肺容積（即拉伸應(yīng)變）分為PEEP產(chǎn)生的成分（靜態(tài)應(yīng)變= PEEP容積/功能殘氣量）和潮氣量產(chǎn)生的成分（動態(tài)應(yīng)變=潮氣容積/功能殘氣量）。四組模型均采用接近肺總?cè)萘窟M(jìn)行機械通氣: (1) 0%VPEEP及100%潮氣量;(2) 25%VPEEP及75%潮氣量;(3) 50%VPEEP及50%潮氣量;(4) 75%VPEEP及25%潮氣量。通氣54小時后，100%潮氣量組模型動物均因嚴(yán)重肺水腫而死亡，而75%VPEEP及25%潮氣量組動物均無死亡或肺水腫發(fā)生。實驗結(jié)束時，最后一組PEEP的突然撤除也并沒有導(dǎo)致肺水腫的形成，說明PEEP不僅能對抗血漿的滲漏，而且還可以保留肺泡毛細(xì)血管屏障的完整性。PEEP具有保護(hù)作用，但應(yīng)用高PEEP時應(yīng)該降低潮氣量。

更高PEEP水平的應(yīng)用伴隨著平臺壓（Pplat）的上升超過30cmH2O。由于ARDSNet試驗報道，聯(lián)合低潮氣量和Pplat≤30cmH2O能降低死亡率，醫(yī)生對高氣道壓力的使用持謹(jǐn)慎態(tài)度。然而，Pplat作用于整個呼吸系統(tǒng)，包括肺和胸壁。胸壁彈性在ARDS患者中差異很大，占總呼吸系統(tǒng)彈性(ERS)的20－50%。30cmH2O的Pplat施加于僵硬的胸壁(50%ERS)，產(chǎn)生15cmH2O的跨肺壓，而施加相似的Pplat于正常胸壁(20% ERS)，產(chǎn)生的跨肺壓力為24cmH2O。因此，Pplat僅提供少部分的跨肺壓（即，使肺膨脹的力量）。

綜上所述，充足的實驗證據(jù)表明，高潮氣量而非高氣道壓力在VILI的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。此外，如果為了限制總的拉伸應(yīng)變(過度膨脹)而降低潮氣量，則較高的PEEP水平是有益的。因此，應(yīng)采用較高PEEP聯(lián)合低潮氣量方法來減少VILI的發(fā)生。

開放肺的概念

1970年，Mead及其同事建立了一個數(shù)學(xué)模型來評估不同通氣條件下的肺內(nèi)壓力。研究發(fā)現(xiàn)，在開放肺和塌陷肺的交界面，30cmH2O的跨肺壓可產(chǎn)生140cmH2O的局部壓力?；谶@些評估數(shù)據(jù)，Lachmann假設(shè)剪切應(yīng)力可能為肺結(jié)構(gòu)破壞和導(dǎo)致VILI的主要原因。為了最小化不同通氣條件下肺的剪切應(yīng)力和肺不張所致的損傷，他建議“開放塌陷的肺，并保持肺的開放”。

傳統(tǒng)上，開放肺的概念包括開放塌陷的肺和通過高PEEP維持肺泡穩(wěn)定。根據(jù)LaPlace公式(P = 2γ/r，P是肺泡內(nèi)壓力,γ是肺泡壁的表面張力,和r是肺泡的半徑), 相比開放的肺泡，打開一個塌陷或萎縮肺泡需要更大的壓力。由于重度ARDS表面活性物質(zhì)的減少而使肺泡表面張力增加，進(jìn)一步要求增加開放壓。此外，塌陷肺泡的開放壓必須克服肺泡的回縮力和周圍肺組織對肺泡的壓縮力。ARDS患者的這些壓力總和估計為45－60cmH2O。

俯臥位是一種不通過應(yīng)用高氣道壓，而開放重力依賴區(qū)肺組織的簡單方式。仰臥位狀態(tài)，腹側(cè)肺、心臟和腹部臟器的重量增加了肺背側(cè)區(qū)域的胸膜腔壓力?？绶螇?氣道內(nèi)壓減去胸腔內(nèi)壓)的降低導(dǎo)致重力依賴區(qū)肺組織的擴張力降低。此外，ARDS肺水腫逐漸形成肺實變。最終，重力依賴區(qū)肺組織在自身重量的作用下塌陷，通氣被重新分配到“嬰兒肺”（殘存良好肺）。俯臥位的應(yīng)用改變重力作用部位；背側(cè)肺成為非重力依賴區(qū)的肺區(qū)，并重新充氣。由于仰臥位構(gòu)象形狀匹配(解剖傾向于在重力作用下肺腹側(cè)區(qū)域過度膨脹)和背側(cè)大塊肺實變，俯臥位不僅通氣均勻地分布而且血流灌注的分布也更為均勻。因此，通氣-血流灌注良好匹配并改善氧合。早期的大型隨機對照試驗并沒有證實俯臥位通氣的理論優(yōu)勢。然而，一項薈萃分析顯示，該通氣方式使重度ARDS患者的死亡率下降。俯臥位的獲益效果通過PROSEVA試驗得以證實。重度ARDS患者(PaO2/FiO2＜150mmHg)中，與仰臥位組28天死亡率 (32.8%)相比，俯臥位組28天死亡率顯著下降至16.0％。故對于重度ARDS，建議采用俯臥位通氣，進(jìn)行開放肺。

輕、中度ARDS開放肺的概念

美國胸科學(xué)會成人ARDS機械通氣臨床實踐指南推薦限制Pplat在30cmH2O水平，這與ARDSNet試驗結(jié)果相一致。隨之提出如下問題：肺在Pplat≤30cmH2O水平能否完全開放？Cressoni及其同事研究了30cmH2O Pplat的機械通氣是否真的可復(fù)張肺。他們納入了33名輕至重度ARDS患者。予以四次計算機斷層掃描(CT)檢查：一次PEEP在5cmH2O條件下，三次Pplat分別在19±0cmH2O、28±0cmH2O和40±2cmH2O的條件下吸氣后屏氣＜5秒。肺復(fù)張被定義為在上述氣道壓力下恢復(fù)膨脹的肺組織的量(克)（圖1）。他們發(fā)現(xiàn)，輕、中度ARDS患者，Pplat從30cmH2O增加到45cmH2O，其肺組織的復(fù)張量微不足道。相反，對于重度ARDS患者，Pplat的上述相似增加則可導(dǎo)致大量肺組織復(fù)張。這些結(jié)果證實可復(fù)張肺組織的數(shù)量隨著ARDS嚴(yán)重程度的增加而增加。

多個臨床研究評估了ARDS患者復(fù)張策略的應(yīng)用效果。最近一項含有15個隨機對照試驗的薈萃分析(共納入3134名患者)，就ARDS患者開放肺的概念和其他機械通氣策略進(jìn)行了比較。作者報道根據(jù)開放肺的概念治療的ARDS患者死亡率降低。然而，這項薈萃分析先于ART試驗進(jìn)行。多中心ART研究共納入1010例中至重度ARDS患者。該研究目的是根據(jù)最佳呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性（“高PEEP”）和ARDSNet方案（“低PEEP”）對比PEEP滴定的肺復(fù)張策略。初始的肺復(fù)張策略包括PEEP逐步遞增至最大平臺壓（Pplat）到60cmH2O，隨后PEEP逐步遞減。實施的PEEP與最佳順應(yīng)性相關(guān)，加2cmH2O。在經(jīng)歷三例心臟驟停復(fù)蘇治療后，肺復(fù)張策略被修改為最大Pplat為50cmH2O。高PEEP策略導(dǎo)致28天死亡率的增加(55.3% vs. 49.3%)。針對死亡率的增加有兩種主要的解釋。第一種解釋是納入的研究人群，1010名患者中有599名(59.3%)患有中度ARDS。如圖1所示，中度ARDS Pplat升高至60cmH2O可導(dǎo)致以肺過度膨脹為代價，而實際復(fù)張的肺組織微乎其微。亞組分析支持上述假說，因為中度ARDS患者的死亡率增加更為明顯，而重度ARDS患者的死亡率在兩組中相似。Gattinoni及其同事評估了在ART試驗中傳遞到肺部的能量。他們發(fā)現(xiàn)傳遞至輕度ARDS肺組織的能量是重度ARDS肺的3倍多(1169J vs.390J)。第二，ART試驗沒有區(qū)分應(yīng)答者和非應(yīng)答者。平均降低驅(qū)動壓力僅為2cmH2O，表明復(fù)張策略不足以開放大多數(shù)患者的肺而只是增加功能殘氣量。綜上所述，該研究認(rèn)為，在中度ARDS患者中，應(yīng)用溫和的肺復(fù)張策略和基于最佳順應(yīng)性PEEP滴定治療后死亡率增加。

此外，一項比較高頻振蕩通氣(HFOV)與ARDSNet方案治療中到重度ARDS患者的試驗，由于HFOV組死亡率有上升趨勢而提前終止。在該試驗中，HFOV按照開放肺概念策略實施：首先，通過增加擴張壓力至40cmH2O進(jìn)行復(fù)張操作。隨后，將平均氣道壓設(shè)定為30cmH2O水平；根據(jù)目標(biāo)氧合，結(jié)合極低的潮氣量(1－2mL/kg)和降低高的呼吸頻率。然而，與ART試驗一樣，亞組分析顯示，如果HFOV應(yīng)用于重度ARDS患者，其死亡率沒有增加。對四項HFOV試驗(1552例ARDS患者)的個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HFOV可以降低重度ARDS患者的死亡率，但輕度ARDS患者死亡率有所增加。這表明，較高的平均氣道壓力策略可導(dǎo)致中度ARDS患者因PEEP或擴張壓力而增加死亡率，而重度ARDS患者可能從較高的平均氣道壓力中獲益。

重度ARDS的開放肺概念

對于嚴(yán)重頑固性低氧血癥患者，在ARDSNet方案下有三種可能的治療策略:(1)維持ARDSNet方案并接受低氧血癥；(2)轉(zhuǎn)用靜脈-靜脈體外膜氧合(VV-ECMO)治療；或(3)根據(jù)開放肺的概念啟動機械通氣，接受氣道壓力＞30cmH2O（圖2）。EOLIA試驗對重度ARDS患者早期應(yīng)用VV-ECMO和ARDSNet方案進(jìn)行了比較 。作者報道VV-ECMO并沒有降低60天的死亡率。而且VV-ECMO并發(fā)癥發(fā)生率較高(高達(dá)40%)，包括致死性的顱內(nèi)出血。

在對符合EOLIA納入標(biāo)準(zhǔn)的開放肺概念治療患者的回顧性分析中，我們觀察到30天的死亡率為25%；而在EOLIA試驗的死亡率為35－46%。這支持了我們的假設(shè)，即在重度ARDS患者中，開放肺概念為其一個適應(yīng)癥。然而，復(fù)張策略和高水平的Pplat必須在嚴(yán)格的監(jiān)控下指導(dǎo)。

吸氣壓力受限于跨肺壓，而不是平臺壓?？绶螇嚎梢酝ㄟ^食道球囊導(dǎo)管評估。無論平臺壓水平是多少，跨肺壓＜25cmH2O的吸氣都被認(rèn)為是肺保護(hù)性通氣。Grasso及其同事在ICU測量了14名接受VV-ECMO治療的重度ARDS患者的跨肺壓。在VV-ECMO啟動時，半數(shù)患者的跨肺壓依然＞25cmH2O，其他患者的跨肺壓＜25cmH2O, PEEP由17cmH2O增加到22cmH2O，直至跨肺壓達(dá)到25cmH2O。作者接受氣道壓力高達(dá)38cmH2O。而這些患者中不僅氧合改善，而且也不需要VV-ECMO。

為了防止肺過度膨脹，區(qū)分對復(fù)張策略治療是否存在應(yīng)答非常重要。應(yīng)答者可以通過增加的氧合、順應(yīng)性和/或顯著降低驅(qū)動壓來識別。驅(qū)動壓的降低是肺開放的直接結(jié)果，從而也增加了功能殘氣量。根據(jù)我們的經(jīng)驗，對有應(yīng)答者肺復(fù)張之后，驅(qū)動壓會迅速降低。驅(qū)動壓必須降低到何種程度才能稱之為有應(yīng)答，目前尚不清楚。Amato和同事的多層中介效應(yīng)分析表明，驅(qū)動壓≤15cmH2O可以降低ARDS患者的死亡率。然而，在ART試驗中，在肺復(fù)張后，驅(qū)動壓從13.5cmH2O降低到11.5cmH2O，仍然導(dǎo)致死亡率增加。盡管開始時驅(qū)動壓是下降的，但隨后觀察到驅(qū)動壓是增加的，而對照組驅(qū)動壓保持穩(wěn)定。這表明保持一個穩(wěn)定的低水平驅(qū)動壓可能比驅(qū)動壓的絕對值更重要。在無應(yīng)答者，功能殘氣量在復(fù)張策略后不增加。因此PEEP也不應(yīng)該增加，因為這會導(dǎo)致“嬰兒肺”過度膨脹（圖3）。

氣道壓力釋放通氣的緩慢肺復(fù)張

時間是肺泡復(fù)張并維持穩(wěn)定的重要變量，但常被忽視。應(yīng)用30cmH2O充氣一個肺，在于5 cmH2O壓力時充氣2秒即可打開約75%的肺泡。持續(xù)30cmH2O壓力持續(xù)40秒，肺泡開放比例逐漸增加達(dá)85%。在呼氣相，肺泡塌陷開始前大約需要0.17秒的延遲，在0.25秒時，肺泡塌陷。在ARDSNet方案中，吸氣時間太短不能充氣大部分肺泡，太長也不能避免肺泡塌陷。APRV可以解決以上兩個問題。APRV由一個持續(xù)的氣道正壓(Phigh)通氣和一個短暫的間歇釋放階段(Plow)組成，用于呼氣和排除二氧化碳。病人可以不依賴呼吸機循環(huán)自主呼吸。Phigh緩慢地肺充氣，Plow可以防止肺泡塌陷。最終，肺是開放和穩(wěn)定的。然而，在實驗?zāi)Ｐ椭?，如果Plow設(shè)置太長，肺泡異質(zhì)性會增加，使肺泡有足夠的時間來塌陷。Zhou及其同事比較了應(yīng)用APRV50%與ARDSNet方案治療中至重度ARDS患者。他們報道了APRV組不僅ICU死亡率下降（19.7% vs. 34.3%）；而且脫離呼吸機天數(shù)、氧合及呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性均優(yōu)于對照組。在該項研究中，研究人員的目標(biāo)是自主分鐘通氣量至少占總分鐘通氣量的30%。自主呼吸時膈肌的收縮在肺背側(cè)區(qū)域更為明顯，甚至有助于開放大部分重力依賴區(qū)的肺組織?？傊珹PRV通過緩慢復(fù)張、穩(wěn)定肺泡以及膈肌收縮而進(jìn)行肺開放。

結(jié)論

開放肺概念的目標(biāo)是獲得一個開放、均勻通氣的肺。從病理生理學(xué)的角度來看，開放肺的概念似乎是有益的，因為剪切應(yīng)力和肺不張減少了。應(yīng)用俯臥位或高氣道壓力可以使肺開放，通氣更均勻。在重度ARDS患者中，俯臥位已被證明可以降低死亡率。

多項研究表明應(yīng)用氣道壓高達(dá)50-60cmH2O肺復(fù)張策略，可以改善氧合，但并不降低死亡率。ART試驗顯示，肺復(fù)張策略聯(lián)合基于最佳呼吸順應(yīng)性PEEP滴定治療，增加了中重度ARDS患者的死亡率。在ARDS患者中實施HFOV和高平均氣道壓也增加了死亡率。然而，兩項試驗的亞組分析顯示，雖然中度ARDS患者的死亡率有所上升，但重度ARDS患者的死亡率相似，甚至有所下降。顯然，盡管滴定最佳PEEP，但應(yīng)用較高的PEEP或高擴張壓力，會因肺泡過度擴張而增加中度ARDS患者的死亡率。上述觀察提示中度ARDS患者不應(yīng)使用高氣道壓力。

我們建議，開放肺的概念應(yīng)該用于在ARDSNet方案治療下伴有頑固性低氧血癥的重度ARDS患者，但前提是患者對復(fù)張策略存在應(yīng)答。對復(fù)張無應(yīng)答患者應(yīng)降低PEEP，并考慮VV-ECMO治療。由于開放肺概念和VV-ECMO都需要臨床專業(yè)知識，我們建議在三級醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用此策略。肺復(fù)張應(yīng)答的確切定義還有待闡明。在一次肺復(fù)張策略實施后，驅(qū)動壓、氧合和肺順應(yīng)性都應(yīng)該得到改善，但達(dá)到何種程度尚不清楚。