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導(dǎo)讀 結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥，且具有較高的遺傳易感性[1]。既往關(guān)注較多的為錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）胚系突變導(dǎo)致的相關(guān)遺傳疾病——林奇綜合征（Lynch Syndrome，簡(jiǎn)稱LS）[2-3]。除此之外，結(jié)腸腺瘤性息肉病( adenomatous polyposis coli，APC )基因發(fā)生胚系突變引起的常染色體顯性家族性腺瘤性息肉?。‵AP）也是一種結(jié)直腸癌易感綜合征，其特征通常是患者結(jié)直腸內(nèi)會(huì)有成百上千的息肉，終身罹患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)非常高[4-5]。而BRCA1/2是與乳腺癌和卵巢癌的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的基因，目前與腸癌的遺傳風(fēng)險(xiǎn)尚不明確[6-7]。 南京同仁醫(yī)院血液腫瘤科王琳教授、江蘇省中醫(yī)院腫瘤科黃偉教授與燃石醫(yī)學(xué)合作，利用燃石優(yōu)健?檢測(cè)發(fā)現(xiàn)一例20歲CRC患者具有典型FAP臨床特征,同時(shí)攜帶有APC和BRCA1基因致病胚系變異，雖然既往有報(bào)道發(fā)現(xiàn)APC和BRCA胚系共突變，但本案例首次報(bào)道APC和BRCA胚系突變共遺傳，同時(shí)本文還建立了較為完整的家系圖，提示多基因和家系篩查的重要性，相關(guān)研究結(jié)果于近期發(fā)表在Frontiers in oncology上（IF=4.848） [8]。  病例介紹 患者是一名20歲的男性（圖1，III2），有癌癥家族史。母親(II6)于48歲首次被診斷為結(jié)腸腺癌II期并伴有多發(fā)息肉，并接受了全身化療。隨后，再評(píng)估患者母親的詳細(xì)家族史中發(fā)現(xiàn)，患者的外祖父（I3）于60歲時(shí)死于胃癌?；颊叩耐庾婺福↖4）59歲時(shí)被確診為CRC?；颊叩膬蓚€(gè)姨媽（II7＆II9）和舅舅（II11）分別因CRC和肺癌去世?；颊叩囊晃慌员碛H（III4）被診斷出患有CRC，隨后在30歲時(shí)接受了手術(shù)。  圖1. 研究病例的家系圖 由于患者具有腫瘤家族史，2018年6月，研究者從患者母親（II6）收集了白細(xì)胞樣本，使用燃石優(yōu)健?檢測(cè)了癌癥相關(guān)的基因，平均測(cè)序深度為400X。檢測(cè)結(jié)果表明患者存在APC突變，拷貝數(shù)變異分析顯示APC基因中外顯子15的拷貝數(shù)為1，說明存在APC外顯子15的雜合丟失（exon15cn_del，圖2A）。研究者還對(duì)患者的兩個(gè)表親（III7＆III6）進(jìn)行了基因檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其男性表親（III7）具有相同的胚系A(chǔ)PC突變，而女性表親（III6）中沒有突變。此外，患者的妹妹（III1）也存在相同的胚系A(chǔ)PC突變（圖2B）。  圖2. APC和BRCA1胚系突變的NGS結(jié)果圖 除了APC突變外，該男性患者還檢出胚系BRAC1移碼突變（c.5470_5477delATTGGGCA，p.lle1824AspfsX3，圖2C）。該患者父親的家族史中，其祖父（I1）死于胃癌。其姑媽（II4）診斷出患有卵巢癌，且檢出相同的BRAC1胚系突變。 綜上所述，該患者家族臨床病史和已檢出的APC突變高度提示家族性腺瘤性息肉?。╢amilialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP）。該20歲患者于2019年2月21日進(jìn)行了結(jié)腸鏡檢查，檢出息肉超過十個(gè)，大小為0.4-4cm，其中一些已糜爛。結(jié)腸肝曲處發(fā)現(xiàn)三個(gè)大息肉，活檢結(jié)果顯示高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。該患者隨后于2019年3月25日接受結(jié)腸根治術(shù)，術(shù)后病理示T3N1bM0期結(jié)腸腺癌，并伴有100多個(gè)管狀絨毛狀腺瘤，其中較大的為0.3-1cm。免疫組織化學(xué)檢測(cè)示HER2(0)、DNA錯(cuò)配修復(fù)(pMMR)和BRAF(–)?；颊唠S后接受了12個(gè)周期mFOLFOX6方案治療。 小結(jié)與啟發(fā) 該男性患者同時(shí)攜帶APC和BRAC1基因的胚系突變，利用NGS對(duì)多個(gè)家族成員進(jìn)行家系分析，能夠更好地理解該家族突變的遺傳模式?；颊叩哪赣H（先證者），患者的妹妹和患者男性表親有攜帶APC突變，而患者的姑媽則攜帶BRAC1突變，這表明前者來自母系，后者來自父系，表現(xiàn)出共遺傳性。 根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，患者從結(jié)腸鏡檢查和隨后的治療中受益。該案例說明了在癌癥患者中進(jìn)行家族史評(píng)估以及進(jìn)行多基因NGS panel檢測(cè)的重要性，可以幫助我們識(shí)別更多遺傳易感基因變異，并為預(yù)防和更早發(fā)現(xiàn)癌癥提供幫助。此外，這項(xiàng)研究也提示兩種不同遺傳性腫瘤綜合征的致病突變有可能并存，在這種情況下，對(duì)特定癌癥的易感性有待進(jìn)一步研究。 專家介紹  王琳 教授 南京同仁醫(yī)院 血液腫瘤科主任 主任醫(yī)師 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)大腸癌MDT專業(yè)委員會(huì)委員 CSCO大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員 CSCO腫瘤營(yíng)養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)委員 CSCO患者教育專業(yè)委員會(huì)委員 江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤化療與生物治療分會(huì)胃腸腫瘤學(xué)組 副組長(zhǎng) 江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員 江蘇省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員 江蘇省抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)委員 南京醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專委會(huì)委員  黃 偉 江蘇省中醫(yī)院 腫瘤科 江蘇省中醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科 主治醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士在讀 2012-2020年 解放軍第八一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 曾擔(dān)任院“大腸癌多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診（MDT）”秘書 發(fā)表中文核心期刊及SCI論文10余篇，參編專著1部 主持院青年基金課題1項(xiàng)，參與中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)課題2項(xiàng) 獲院中青年優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，院醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)1項(xiàng) 參考文獻(xiàn) 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4. 2. Yurgelun MB, Allen B, Kaldate RR, Bowles KR, Judkins T, Kaushik P, et al. Identification of a Variety of Mutations in Cancer Predisposition Genes in Patients With Suspected Lynch Syndrome. Gastroenterology (2015) 149 (3):604–13.e20. 3. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, Zhao W, Yilmaz A, Miller K, et al. Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol (2017) 3 (4):464–71. 4. Aitchison A, Hakkaart C, Day RC, Morrin HR, Frizelle FA, Keenan JI. APC Mutations Are Not Confined to Hotspot Regions in Early-Onset Colorectal Cancer. Cancers (Basel) (2020) 12(12):3829. 5. Jasperson KW, Patel SG, Ahnen DJ. APC-Associated Polyposis Conditions. In: MP Adam, HH Ardinger, RA Pagon, SE Wallace, LJH Bean, K Stephens, editors. GeneReviews((R)). Seattle (WA): University of Washington, Seattle (1993). 6. Venkitaraman AR. Functions of BRCA1 and BRCA2 in the biological response to DNA damage. J Cell Sci (2001) 114(Pt 20):3591–8. 7. ChenS, Parmigiani G.Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol (2007) 25(11):1329–33. 8. Huang, Wei, Jin Bian, Lin Wang. 'Case Report: Coinheritance of Germline Mutations in APC and BRCA1 in Colorectal Cancer.' Frontiers in Oncology 11 (2021): 978. 關(guān)于燃石醫(yī)學(xué) 燃石醫(yī)學(xué)（納斯達(dá)克代碼：BNR）成立于2014年，公司使命為“用科學(xué)守護(hù)生命之光”，專注于為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療提供具有臨床價(jià)值的二代基因測(cè)序（NGS）。公司業(yè)務(wù)及研發(fā)方向主要覆蓋：1）基于NGS的腫瘤患病人群檢測(cè)，累計(jì)檢測(cè)樣本超過27萬例，在中國(guó)擁有領(lǐng)先的市場(chǎng)份額；2）基于NGS的癌癥早檢，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。燃石醫(yī)學(xué)于2018年7月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）頒發(fā)的中國(guó)腫瘤NGS檢測(cè)試劑盒第一證，在體外診斷領(lǐng)域具有里程碑式意義。位于中國(guó)廣州的實(shí)驗(yàn)室通過廣東省臨檢中心頒發(fā)的“高通量測(cè)序?qū)嶒?yàn)室”技術(shù)審核，獲得美國(guó)CLIA和CAP實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量體系資質(zhì)認(rèn)證；位于美國(guó)加利福尼亞州的實(shí)驗(yàn)室也已獲得CLIA和CAP實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量體系資質(zhì)認(rèn)證。公司將繼續(xù)致力于開發(fā)創(chuàng)新可靠的NGS檢測(cè)產(chǎn)品，推動(dòng)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。 |
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