《Experimental and Therapeutic Medicine》雜志2022 年1月將刊載[23(1):74.]羅馬尼亞Ana Valea  , Florica Sandru , Aida Petca ,等撰寫的綜述《進(jìn)襲性泌乳素瘤Aggressive prolactinoma (Review)》（doi: 10.3892/etm.2021.10997. ）。

進(jìn)襲性泌乳素瘤(Aggressive prolactinoma, APRL)是進(jìn)襲性垂體腫瘤的一個(gè)亞組(占所有垂體瘤的10%)，其定義為:基于放射影像學(xué)和/或組織學(xué)特征的侵襲性，與典型腺瘤相比具有較高的增殖性特征，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物/方案迅速產(chǎn)生耐藥性，且早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。這是一個(gè)敘述性的指數(shù)，重點(diǎn)在APRL的演變和治療方面。入院時(shí)，提示有:血清泌乳素增加，腫瘤直徑大(大多> 4cm)，男性，診斷時(shí)年紀(jì)輕(<20歲)，遺傳易感性[多發(fā)內(nèi)分泌瘤1型(MEN1)，芳香烴受體相互作用蛋白(AIP)，琥珀酸脫氫酶(SDHx)基因突變]。對(duì)E-鈣黏蛋白（cadherin）、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)狀態(tài)的評(píng)估表明其為潛在的預(yù)后因素。此外，在治療期間，APRL可能與(10-20%的泌乳素瘤)對(duì)多巴胺激動(dòng)劑(DA)耐藥、垂體切除術(shù)后復(fù)發(fā)、有絲分裂計(jì)數(shù)>2、Ki-67增殖指數(shù)≧3%、需要放療、在控制泌乳素水平方面缺乏反應(yīng)，以及即便采用多模式治療，腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)。然而，這些單獨(dú)的元素都不能替代對(duì)APRL的診斷。第四線治療必須使用替莫唑胺，這是一種口服烷基化化療藥物，在75%的患者中可誘導(dǎo)腫瘤減少和血清泌乳素降低，但只有8%的患者泌乳素水平正常。仍然存在圍繞治療持續(xù)時(shí)間的爭(zhēng)議;關(guān)于第五線治療，在采用替莫唑胺干預(yù)后，最近的數(shù)據(jù)表明，可以選擇生長(zhǎng)抑素類似物(帕瑞肽pasireotide)、檢查點(diǎn)抑制劑(伊匹單抗ipilimumab, 納武單抗nivolumab)、酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(拉帕替尼lapatinib)和mTOR抑制劑(依維莫司everolimus)。APRL是一種復(fù)雜的疾病，仍然具有挑戰(zhàn)性，多模式治療是必要的。

1.引言

進(jìn)襲性泌乳素瘤(Aggressive prolactinoma, apt)是進(jìn)襲性垂體瘤(Aggressive pituitary aggressive，APT)的一個(gè)亞組，它代表了一個(gè)相對(duì)較新的概念，定義了三個(gè)主要特征:腫瘤侵襲基于影像學(xué)和/或組織學(xué)特征;與通常的垂體腺瘤(也稱為典型性腺瘤)相比，其增殖率較高，具有侵襲性行為，如對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物/方案迅速產(chǎn)生耐藥性，在手術(shù)切除后或在傳統(tǒng)藥物治療下實(shí)現(xiàn)短暫控制后，早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加。占所有垂體腫瘤的10%左右，需要復(fù)雜的多學(xué)科多模式治療，包括:神經(jīng)外科(多次重復(fù)手術(shù))、放療、肽受體放射性核素治療、根據(jù)分泌特性(如卡麥角林、帕瑞肽)的聯(lián)合藥物治療，但如果標(biāo)準(zhǔn)療法無(wú)效，也會(huì)使用不常用的藥物，如(烷化劑)替莫唑胺。

只有當(dāng)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處或腦脊液轉(zhuǎn)移時(shí)，垂體癌(PC)的診斷才呈陽(yáng)性。APTs和PC代表垂體腫瘤的一個(gè)非典型亞類別，通常會(huì)表現(xiàn)出較有利的情形，因此需要如歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESE）指南所指出的，需要有特殊的方法。

一般來(lái)說(shuō)，泌乳素瘤是功能性垂體腺瘤的一個(gè)亞組(這一類別還包括促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、生長(zhǎng)激素腺瘤、促性腺激素腺瘤和促甲狀腺素腺瘤)，所知的最常見(jiàn)的垂體分泌異常是泌乳素(根據(jù)研究，在所有垂體分泌性腺瘤中占47 - 66%)。功能性和無(wú)功能性垂體腺瘤占所有顱內(nèi)腫瘤的15%，被認(rèn)為是最頻繁的顱內(nèi)瘤（the most frequent intra-cranial neoplasia）之一。由于腫瘤本身和由于涉及相對(duì)較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的分泌超量/分泌不足導(dǎo)致其與并存疾病相關(guān)（co-morbidities）。

腫瘤源性高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)因男性/女性性腺功能減退、如溢乳等乳腺異常至骨質(zhì)疏松和相關(guān)的骨折，以及心血管風(fēng)險(xiǎn)的不同而有所不同。此外，不管分泌泌乳素的特征如何，從直徑超過(guò)1厘米的泌乳素瘤，到分泌泌乳素的巨腺瘤，與其他垂體腫瘤中所見(jiàn)的那樣，與局部腫塊占位效應(yīng)相關(guān)。一些綜合征型泌乳素瘤與其他(如腎上腺或甲狀旁腺中所見(jiàn)的)非垂體腫瘤同時(shí)或不同時(shí)發(fā)生。

在所有垂體腺瘤中，有95%是散發(fā)的，也有如多發(fā)性內(nèi)分泌瘤1型(MEN1)、芳香烴受體相互作用蛋白(AIP)和琥珀酸脫氫酶(SDHx)等種系突變的報(bào)道。AIP和MEN1突變與30歲以下(甚至20歲的)患者的診斷相關(guān)；AIP突變主要與巨人癥和大腫瘤有關(guān)；Xq26.3突變與非常年幼的兒童的垂體腫瘤相關(guān)。具有潛在AIP突變的泌乳素瘤是家族性腫瘤的一小部分，通常是分泌生長(zhǎng)激素的腫瘤或無(wú)功能腺瘤。AIP和MRN1相關(guān)的泌乳素瘤都可能很大且通常難以治療，尤其是AIP相關(guān)的泌乳素瘤，與生長(zhǎng)激素瘤相似。

垂體腺瘤可能需要復(fù)雜的多學(xué)科治療，因?yàn)槌藗鹘y(tǒng)上對(duì)藥物治療如多巴胺激動(dòng)劑(DAs)有反應(yīng)的泌乳素瘤，也除了只需要進(jìn)行影像學(xué)隨訪，不需要特殊治療的無(wú)功能微腺瘤(通常稱為意外瘤)，對(duì)于它們的一線治療方法是手術(shù)切除。

2.綜述目的

我們的目的是關(guān)注APRL的表現(xiàn)、治療和相關(guān)預(yù)后因素(圖1)。這是一篇基于PubMed檢索的敘述性綜述，使用關(guān)鍵詞:進(jìn)襲性泌乳素瘤、進(jìn)襲性垂體瘤和垂體癌。從2009年到2021年，有81篇參考文獻(xiàn)被包括在內(nèi)。納入標(biāo)準(zhǔn)包括英語(yǔ)語(yǔ)言和全文文章。排除標(biāo)準(zhǔn)包括2009年之前發(fā)表的論文。

圖1進(jìn)襲性泌乳素瘤的治療方法:從提示因素到治療。

3.表現(xiàn)

泌乳素瘤同時(shí)影響女性和男性，發(fā)病率為3-5例/ 100000人/年，一般患病率為50例/ 100000人，在性腺功能減退患者中患病率較高，因?yàn)?/span>泌乳素水平的升高通過(guò)kisspeptin（神經(jīng)激肽B）神經(jīng)元誘導(dǎo)了中樞促性腺激素的抑制。APRLs的檢測(cè)可能不從臨床表現(xiàn)本身開(kāi)始，但影像學(xué)檢測(cè)出垂體大腫塊、與大腫塊相關(guān)癥狀及體征，以及泌乳素水平極度升高是重要的線索，其次是對(duì)DA藥物的不良反應(yīng)，以及由于不尋常的快速生長(zhǎng)，需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)/垂體切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)。通常情況下，如果出現(xiàn)卒中或囊性變，神經(jīng)/眼科功能障礙，并且患者出現(xiàn)對(duì)DA的耐藥抵抗性或不耐受，則泌乳素瘤患者可以進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)。

術(shù)后組織學(xué)和免疫組織化學(xué)報(bào)告提供了與切除術(shù)后臨床結(jié)果相關(guān)的進(jìn)襲性情況的額外元素。即使手術(shù)的目的只是為了減瘤，進(jìn)襲性情況有時(shí)會(huì)從一開(kāi)始就發(fā)生。

其他不良預(yù)后因素表現(xiàn)為APT的表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，顯示DNA甲基轉(zhuǎn)移酶高表達(dá)、p53相關(guān)組蛋白異常和瓜氨酸酶（citrullinating enzymes）上調(diào)。然而，目前關(guān)于進(jìn)襲性行為新的預(yù)測(cè)因素的研究仍在進(jìn)行中、。有時(shí)“難治性（refractory）”垂體腺瘤作為APT的一個(gè)開(kāi)放類別，Ki-67高，生長(zhǎng)迅速，對(duì)傳統(tǒng)指南的方法缺乏反應(yīng)。

總的來(lái)說(shuō)，用于評(píng)估潛在進(jìn)襲性行為的一組元素開(kāi)始于首次入院時(shí)的高泌乳素水平和計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像時(shí)的大直徑；然而這些本身并不一定指示APRL。如果患者為男性，或診斷年齡較早，或診斷出遺傳易感性，預(yù)后可能較差。此外，發(fā)生DA(主要是卡麥角林)耐藥性是另一個(gè)有用的線索。由于受試者被轉(zhuǎn)診到神經(jīng)外科，垂體切除術(shù)后的組織學(xué)報(bào)告指出有絲分裂計(jì)數(shù)高于2和Ki-67至少3%是增殖性風(fēng)險(xiǎn)增加的指標(biāo)。然而，如果我們將這些特征與所有其他元素分開(kāi)來(lái)分析，這些特征并不一定表明APRL。在多模式治療下，泌乳素水平和腫瘤大小的變化也是APRL的指標(biāo)。

對(duì)E-cadherin（鈣粘蛋白）、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等生長(zhǎng)因子的評(píng)估也可能提供不良預(yù)后的其他指標(biāo)，已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)(AIP、MEN1、p53)基因異常表達(dá)甚至有乳腺癌基因1 (BRCA1)突變。乍一看，上面提到的特性中沒(méi)有一個(gè)元素足以揭示一個(gè)APRL。這是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，而腺瘤和垂體癌的明顯區(qū)別只有在確認(rèn)轉(zhuǎn)移時(shí)才會(huì)出現(xiàn)，而不僅僅是通過(guò)分析垂體腫瘤的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)。

4.治療

APRLs的治療管理超出了大多數(shù)泌乳素瘤病例的典型情況，這些患者不能采用非藥物方法。在這種特殊情況下,由于APRL的病情是從識(shí)別大的侵襲性腫瘤開(kāi)并在DA治療下有持續(xù)的血清泌乳素水平小的變化一步一步變化來(lái)的，一個(gè)包括神經(jīng)外科,放射治療,甚至腫瘤學(xué)的方法的復(fù)雜的團(tuán)隊(duì)最終將是必要的。1-5%的泌乳素瘤表現(xiàn)為巨大(直徑大于4厘米)，而大多數(shù)泌乳素大腺瘤的直徑在1- 4厘米之間。由于2型多巴胺受體的大量表達(dá)，DA有望誘導(dǎo)腫瘤收縮和泌乳素水平的正?；?/span>;但10-20%的泌乳素瘤對(duì)DA有耐藥性(10%的卡麥角林，20-30%的溴隱亭；因此，在大多數(shù)泌乳素瘤患者中，對(duì)溴隱亭耐藥的患者應(yīng)首先改用卡麥角林，預(yù)期有效率為80%)。APRLs通常對(duì)DA(主要是卡麥角林)的傳統(tǒng)療法有耐藥性；對(duì)DA耐藥也見(jiàn)于伴有AIP或MEN1突變的家族型泌乳素瘤。對(duì)不到20歲的病人對(duì)DA耐藥與第一次表現(xiàn)時(shí)的高血清泌乳素水平和腫瘤直徑增加，以及有AIP /即突變,它是對(duì)DA反應(yīng)率差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,占所有在DA治療下有次優(yōu)的演變的患者的14%。

對(duì)DA耐藥是APRLs的一個(gè)基本特征，但另一方面，并非所有對(duì)DA耐藥的泌乳素瘤都是APRLs。根據(jù)目前的觀點(diǎn)，對(duì)DA的耐藥意味著缺乏達(dá)到正常泌乳素水平，在高卡麥角林劑量(至少3.5 mg/周)下，最大直徑至少減少30%。臨床反應(yīng)中最有用的因素是性腺軸功能的恢復(fù)。對(duì)于有反應(yīng)的患者，通常終生服用卡麥角林是必要的，因?yàn)橥Ｋ帟?huì)導(dǎo)致60-80%的復(fù)發(fā)率。

對(duì)DA耐藥的患者是垂體切除術(shù)的候選對(duì)象，一些專家認(rèn)為，早期識(shí)別對(duì)DA無(wú)反應(yīng)的患者可以提高神經(jīng)外科手術(shù)的成功，因?yàn)槟[瘤相關(guān)纖維化是不完全切除的直接原因?；仡櫺孕g(shù)后研究表明，Ki-67值超過(guò)3%與藥物耐藥和術(shù)后復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；然而，Ki-67并不是唯一有用的指標(biāo)，而且這個(gè)孤立的指標(biāo)本身對(duì)于APRL的預(yù)后存在爭(zhēng)議。對(duì)于術(shù)后疾病持續(xù)或進(jìn)展的患者，或僅減瘤手術(shù)可行的患者，除首選伽瑪?shù)?/span>的放射治療外，應(yīng)重新考慮DA治療。

如果其他藥物和外科手術(shù)不能控制病情，對(duì)垂體腫瘤進(jìn)行放射治療是有用的;垂體功能低下的風(fēng)險(xiǎn)很高，在某些情況下，應(yīng)考慮到繼發(fā)性腦腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。一些作者認(rèn)為，放療適用于對(duì)手術(shù)無(wú)反應(yīng)的侵襲性泌乳素瘤，DA可能是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的促進(jìn)因素，因此符合PC（垂體癌）的特征，但這方面仍存在爭(zhēng)議。

替莫唑胺(Temozolomide)是一種活性化療藥物，是DA、經(jīng)蝶竇選擇性垂體切除術(shù)和放療后泌乳素瘤的第4線治療。將其引入患者方案的具體時(shí)間框架各不相同，但建議及時(shí)干預(yù)。正如2018年的ESE指南所指出的，替莫唑胺作為單藥藥物是特定標(biāo)準(zhǔn)療法失敗后的一線藥物治療；需要3個(gè)周期來(lái)決定患者是否有反應(yīng)，在這種情況下，需要延長(zhǎng)6個(gè)月的治療。然而，在本文之后，在停用替莫唑胺后出現(xiàn)了爭(zhēng)議，因?yàn)樵谔婺虬啡匀蝗狈τ行У奈寰€治療(或二線治療)，重新使用同樣的藥物通常不能取得相關(guān)的臨床和影像學(xué)反應(yīng)。因此，在許多研究中，治療時(shí)間可達(dá)12個(gè)周期，如果耐受性良好，甚至可達(dá)14-59個(gè)周期(一個(gè)周期意味著每天口服50-200 mg/sqm, 28天中5天)。雖然有基于個(gè)體多學(xué)科決策的指南，在許多情況下仍在考慮延長(zhǎng)用藥時(shí)間。

Almalki等人描述了替莫唑胺治療后的有效率:腫瘤減少76%，血清泌乳素水平降低75%，8%泌乳素恢復(fù)正常，受試者的失敗率為20.6%。APRLs對(duì)替莫唑胺的反應(yīng)率似乎高于促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤(60%)和生長(zhǎng)激素腺瘤(26.7%)。O(6)-甲基鳥嘌呤- dna甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)狀態(tài)的測(cè)定可以作為預(yù)測(cè)替莫唑胺反應(yīng)率的替代物。

5.未來(lái)考慮

如上所述，APRL是與MEN1綜合征類似的綜合征組合的一部分，在這種特殊情況下，進(jìn)襲性特征不能由特定的基因突變配置本身預(yù)測(cè)，而是由一系列因素預(yù)測(cè)。然而，存在其他的腫瘤，如胰腺或腎上腺相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，直接導(dǎo)致更嚴(yán)重的總體預(yù)后。

一旦替莫唑胺對(duì)APRLs患者無(wú)效或不耐受，治療選擇就非常有限。在替莫唑胺無(wú)法控制APT后，最近報(bào)道了一些泌乳素瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，它們各自具有非常進(jìn)襲性的特征，是一些新藥的候選藥物，如檢查點(diǎn)抑制劑(伊匹單抗，尼魯單抗)。新近發(fā)現(xiàn)ErbB通路與泌乳素瘤侵襲性和DA耐藥相關(guān);因此，針對(duì)ErbB1 -表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)拉帕替尼(lapatinib)的治療正在評(píng)估中，已經(jīng)納入2a期臨床試驗(yàn)。

生長(zhǎng)抑素類似物治療APRLs已顯示出有希望的結(jié)果，以及它在非APRLs的對(duì)DA耐藥的泌乳素瘤中的應(yīng)用。如果分泌泌乳素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)表達(dá)，特別是5型多于2型，帕瑞肽長(zhǎng)效釋放(LAR) (40mg /月)可能是有益的。

當(dāng)然，泌乳素和生長(zhǎng)激素的混合分泌與對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物的較好反應(yīng)有關(guān)。在APRLs中，有報(bào)道在帕瑞肽LAR治療下出現(xiàn)囊性變和腫瘤壞死。帕瑞肽除了是肢端肥大癥的二線藥物治療外，還用于庫(kù)欣病和某些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。此外，個(gè)別患者報(bào)告已經(jīng)將帕瑞肽作為耐藥的泌乳素瘤(不一定是APRLs)標(biāo)準(zhǔn)療法的替代。神經(jīng)外科手術(shù)后使用SSTR免疫染色可以預(yù)測(cè)這類藥物的潛在反應(yīng)，目前正用于肢端肥大癥的治療。

此外，雌激素調(diào)節(jié)劑和二甲雙胍已被建議用于APRLs，但由于目前的證據(jù)水平較低，研究結(jié)果仍需要統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證。靶向哺乳動(dòng)物的雷帕霉素(mTOR)抑制劑依維莫司(everolimus,)被聯(lián)合卡麥角林用于對(duì)一例APRL的超適應(yīng)證治療，結(jié)果令人鼓舞。一般來(lái)說(shuō)，依維莫司已被批準(zhǔn)用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也可與生長(zhǎng)抑素類似物(包括奧曲肽或蘭瑞肽 ocreotide or lanreotide)聯(lián)合使用。mTOR通路通過(guò)干預(yù)垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG1)參與垂體細(xì)胞來(lái)源腫瘤的發(fā)生。觀察結(jié)果也與分泌GH的腫瘤相一致。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，抑制mTOR通路可能會(huì)增加替莫唑胺誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。替莫唑胺用于APTs始于2006年，一般認(rèn)為耐受性良好(最常見(jiàn)的副作用是惡心、疲勞、不同類型的血細(xì)胞減少)。它通常被推薦用于治療腦癌，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

6. 結(jié)論

APRLs是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的病情，需要多模式的方法；除了標(biāo)準(zhǔn)的三線治療外，還需要使用替莫唑胺。