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作者：Daisy

導(dǎo)讀：12月17日凌晨，《Science》雜志公布了2021年度突破，人工智能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成為最終“贏家”。經(jīng)過(guò)近50年的研究，這項(xiàng)技術(shù)終于解決了困擾科學(xué)家們的一個(gè)大挑戰(zhàn)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了諾貝爾獲獎(jiǎng)?wù)?、美?guó)生物化學(xué)家Christian Anfinsen的夢(mèng)想。這是迄今為止AI在推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步方面做出的最大貢獻(xiàn)，這是一個(gè)永遠(yuǎn)改變生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的全景。其它年度突破候選者還包括：首個(gè)新冠口服藥、CRISPR可以在體內(nèi)修復(fù)基因，治療疾病、科學(xué)家們從洞穴地板的土壤中發(fā)現(xiàn)了更多的古代DNA等等，期待明年更精彩的內(nèi)容！

在他1972年的諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)感言中，美國(guó)生物化學(xué)家Christian Anfinsen提出了這樣一個(gè)愿景，他說(shuō)：有一天，僅僅根據(jù)其氨基酸序列就可以預(yù)測(cè)任何蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。僅在人體內(nèi)就有數(shù)十萬(wàn)種蛋白質(zhì)，這種進(jìn)步將具有廣泛的應(yīng)用，為基礎(chǔ)生物學(xué)提供見解并揭示有希望的新藥物靶點(diǎn)?，F(xiàn)在，經(jīng)過(guò)近50年的研究，研究人員已經(jīng)證明，人工智能(AI)驅(qū)動(dòng)的軟件可以產(chǎn)生出成千上萬(wàn)種精確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——實(shí)現(xiàn)了Anfinsen的夢(mèng)想，并且評(píng)選為《Science》雜志2021年年度突破。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)曾經(jīng)只能通過(guò)艱苦的實(shí)驗(yàn)室分析來(lái)確定。但現(xiàn)在可以對(duì)成千上萬(wàn)的蛋白質(zhì)和相互作用蛋白質(zhì)的復(fù)合物進(jìn)行快速計(jì)算。倫斯勒理工學(xué)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Gaetano Montelione評(píng)價(jià)：“這是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的一個(gè)巨大變化?！比A盛頓大學(xué)西雅圖分校的計(jì)算生物化學(xué)家David Baker領(lǐng)導(dǎo)了其中一個(gè)預(yù)測(cè)項(xiàng)目，他表示，憑借現(xiàn)成的結(jié)構(gòu)，“計(jì)算和分子生物學(xué)的所有領(lǐng)域都將發(fā)生變化?！?/strong>

蛋白質(zhì)是生物學(xué)的主力。它們收縮我們的肌肉，將食物轉(zhuǎn)化為細(xì)胞能量，在我們的血液中運(yùn)送氧氣，并對(duì)抗微生物入侵者。然而，盡管它們的能力各不相同，但所有蛋白質(zhì)都以相同的基本形式開始：由多達(dá)20種不同氨基酸的線性鏈，以我們DNA中編碼的序列串聯(lián)在一起。在被稱為核糖體的細(xì)胞工廠組裝后，每條鏈折疊成獨(dú)特，精細(xì)復(fù)雜的3D形狀。這些形狀決定蛋白質(zhì)如何與其他分子相互作用，并決定了它們?cè)诩?xì)胞中的作用。

Anfinsen和其他人的研究表明，氨基酸之間的相互作用將蛋白質(zhì)拉成最終形狀。但是鑒于鏈中的每個(gè)單獨(dú)鏈與所有其他鏈之間可能發(fā)生的相互作用數(shù)量眾多，即使是中等大小的蛋白質(zhì)也可能呈現(xiàn)天文數(shù)量的可能形狀。1969年，美國(guó)分子生物學(xué)家Cyrus Levinthal計(jì)算出，蛋白質(zhì)鏈一個(gè)接一個(gè)地循環(huán)甚至需要比一個(gè)宇宙的年齡還要長(zhǎng)的時(shí)間——即使是以極快的速度。但在自然界中，每種蛋白質(zhì)可靠地折疊成一種獨(dú)特的形狀，通常在眨眼之間。

幾十年來(lái)，分析蛋白結(jié)構(gòu)有一個(gè)無(wú)冕之王——X射線晶體衍射。科學(xué)家們讓蛋白結(jié)晶，然后利用X射線照射，隨后根據(jù)X射線的衍射來(lái)重建蛋白的結(jié)構(gòu)。今天，該領(lǐng)域的中央存儲(chǔ)庫(kù)——Protein Data Bank里包含大約185000個(gè)實(shí)驗(yàn)解決的結(jié)構(gòu)。但是繪制結(jié)構(gòu)圖可能需要數(shù)年時(shí)間，而且每種蛋白質(zhì)成本高達(dá)數(shù)十萬(wàn)美元。為了加速這一過(guò)程，科學(xué)家們?cè)?0世紀(jì)70年代開始創(chuàng)建計(jì)算機(jī)模型，以預(yù)測(cè)給定蛋白質(zhì)的折疊方式。

起初，這僅適用于小蛋白質(zhì)或較大蛋白質(zhì)的短片段。1994年，生物學(xué)家發(fā)起了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的關(guān)鍵評(píng)估 (CASP)，這是一個(gè)兩年一度的蛋白質(zhì)折疊競(jìng)賽。組織者為建模者提供了數(shù)十種蛋白質(zhì)的氨基酸序列。最后，將建模者的結(jié)果與x射線晶體學(xué)和新興技術(shù)（例如核磁共振波譜和低溫電子顯微鏡（cryo-EM））的最新實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。CASP創(chuàng)建了一個(gè)從0到100的評(píng)分系統(tǒng)，超過(guò)90分的分?jǐn)?shù)反映了對(duì)結(jié)構(gòu)的近乎完美的預(yù)測(cè)，并將贏得比賽。

早期結(jié)果令人沮喪，低于60分。但是隨著時(shí)間的推移，建模者學(xué)會(huì)了改進(jìn)計(jì)算的技巧。例如，兩種蛋白質(zhì)共有的氨基酸片段通常折疊相似。如果結(jié)構(gòu)未知的蛋白質(zhì)與結(jié)構(gòu)已知的蛋白質(zhì)共享其氨基酸序列的50%，則后者可以用作指導(dǎo)計(jì)算機(jī)模型的“模板”。

另一個(gè)重要的見解來(lái)自進(jìn)化。研究人員意識(shí)到，如果黑猩猩和人類等密切相關(guān)的生物體共有的蛋白質(zhì)中有一個(gè)氨基酸發(fā)生了變化，那么折疊分子附近的氨基酸也必須發(fā)生變化，以保持蛋白質(zhì)的形狀和功能。這意味著研究人員可以通過(guò)尋找共同進(jìn)化的氨基酸來(lái)縮小蛋白質(zhì)的形狀：即使它們?cè)谡归_的鏈上相距很遠(yuǎn)，它們也可能是最終3D結(jié)構(gòu)中的鄰居。

“我從來(lái)沒有想到我一生中會(huì)看到這一點(diǎn)”

到2018年，得分接近70分。緊接著，人工智能驅(qū)動(dòng)的軟件程序AlphaFold改變了局面。這款程序由位于倫敦的Google姐妹公司DeepMind開發(fā)，其預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)幾乎覆蓋了完整的人類蛋白質(zhì)組（蛋白質(zhì)組是一個(gè)生物表達(dá)的全部蛋白質(zhì)）。在第一場(chǎng)比賽中，其接近80分，并且在與其他算法的90場(chǎng)比賽中，它贏得了43場(chǎng)。2020年，其繼任者AlphaFold2表現(xiàn)得更加出色。AlphaFold2基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)形態(tài)，能夠快速生成高精確度的蛋白質(zhì)3D模型。以往花費(fèi)幾周時(shí)間預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，AlphaFold2在幾小時(shí)內(nèi)就能完成。AlphaFold2的平均得分為92.4——與實(shí)驗(yàn)技術(shù)相當(dāng)。

當(dāng)時(shí)馬里蘭大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，Shady Grove和CASP聯(lián)合創(chuàng)始人John Moult說(shuō)：“我從來(lái)沒有想到我在有生之年看到這樣的事情?！?/p>

DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官Demis Hassabis說(shuō):“這是迄今為止AI在推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步方面做出的最大貢獻(xiàn)。我覺得這么說(shuō)一點(diǎn)兒也不夸張?！?/p>

《Nature》雜志也曾發(fā)表過(guò)這樣一篇文章，并且評(píng)論其為“這將改變一切”：

https://www./articles/d41586-020-03348-4

今年，人工智能預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)向了超速。7月中旬，Baker和他的同事報(bào)告說(shuō)，他們的AI程序RoseTTAFold已經(jīng)解決了數(shù)百種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這些蛋白質(zhì)都來(lái)自一類常見的藥物靶標(biāo)。一周后，DeepMind科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，他們對(duì)人體中發(fā)現(xiàn)的350000種蛋白質(zhì)做了同樣的試驗(yàn)，占所有已知人類蛋白質(zhì)的44%。預(yù)測(cè)的逾35萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)保存在一個(gè)公用數(shù)據(jù)庫(kù)中，規(guī)模將在年底擴(kuò)大到1.3億個(gè)，這個(gè)數(shù)量接近人類已知蛋白總量的一半。雖然這些預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度有高有低，但研究人員認(rèn)為這些數(shù)據(jù)或?yàn)樯茖W(xué)領(lǐng)域帶來(lái)翻天覆地的改變。隨著新蛋白的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)能力的提高，這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)還會(huì)一直更新。

下一步是預(yù)測(cè)哪些蛋白質(zhì)一起“工作”以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔?。DeepMind已經(jīng)在這樣做了。在10月份的預(yù)印本中，其科學(xué)家公布了4433種蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物，揭示了哪些蛋白質(zhì)彼此結(jié)合以及如何結(jié)合。11月，RoseTTAFold又增加了912個(gè)復(fù)合體。

AlphaFold2和RoseTTAFold的代碼現(xiàn)已公開發(fā)布，可幫助其他科學(xué)家參與競(jìng)賽。11月，德國(guó)和美國(guó)的研究人員使用AlphaFold2和cryo-EM繪制了核孔復(fù)合體的結(jié)構(gòu)圖，該復(fù)合體由30種不同的蛋白質(zhì)組成，可控制進(jìn)入細(xì)胞核。8月，中國(guó)研究人員使用AlphaFold2繪制了近200種與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)圖，這些蛋白質(zhì)可能涉及從DNA修復(fù)到基因表達(dá)的一切。上個(gè)月，谷歌的母公司Alphabet發(fā)起了一項(xiàng)新項(xiàng)目，將使用預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)設(shè)計(jì)新的候選藥物。Baker的團(tuán)隊(duì)正在使用其軟件來(lái)構(gòu)思出一種新的蛋白質(zhì)序列，這些序列將折疊成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這一進(jìn)步可能會(huì)導(dǎo)致新的抗病毒藥物和催化劑的產(chǎn)生。

即使是現(xiàn)在，研究SARS-CoV-2的科學(xué)家也在使用AlphaFold2來(lái)模擬Omicron變體刺突蛋白突變的影響。通過(guò)在蛋白質(zhì)中插入較大的氨基酸，突變已經(jīng)改變了其形狀——可能足以組織抗體與其結(jié)合并中和病毒。

還有很多研究要做。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不是靜態(tài)的；他們?cè)凇肮ぷ鳌敝袕澢团で?，?duì)這些變化進(jìn)行建模仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。可視化大多數(shù)在細(xì)胞中執(zhí)行無(wú)數(shù)“工作”的大型多蛋白復(fù)合物仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。但今年人工智能驅(qū)動(dòng)進(jìn)步的爆炸式增長(zhǎng)提供了前所未有的“生命之舞”，這是一個(gè)永遠(yuǎn)改變生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的全景。

入選2021科學(xué)雜志年度突破名單還包括：從古代土壤中提取和測(cè)序核DNA，揭示了8萬(wàn)到11.3萬(wàn)年前生活在那里的人類的基因身份和性別；全球首款新冠口服藥；人工抗體可以抑制傳染??；CRISPR可以在體內(nèi)修復(fù)基因，治愈了患有兩種遺傳性血液疾??；阿爾茨海默氏癥的藥物引起了憤怒等等。期待明年更精彩的內(nèi)容！

參考資料：

https://www./content/article/breakthrough-2021#section_breakthrough

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

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