進(jìn)入21世紀(jì)以來，腫瘤藥物治療領(lǐng)域最重大的突破主要是兩個(gè)方面：靶向治療和免疫治療。
靶向治療：是通過尋找癌細(xì)胞特異性的靶點(diǎn)（某個(gè)高表達(dá)的蛋白、某種特殊的基因突變等），然后通過設(shè)計(jì)小分子激酶抑制劑、大分子單抗、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體等多種方式來抗擊和殺傷腫瘤。
免疫治療：是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞，具體的藥物可以分成免疫檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒、治療性癌癥疫苗以及免疫細(xì)胞回輸?shù)取?/span>
靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)，讓眾多晚期癌癥患者，獲得了實(shí)實(shí)在在的好處：不少難治性晚期癌癥，5年生存率從5%-10%左右，提高到了15%-30%，部分敏感人群甚至提高到了50%以上。
不管是靶向治療，還是免疫治療，在新藥研發(fā)的第一步，都是尋找真正靠譜的、可以成藥的腫瘤靶點(diǎn)。俗話說得好，打蛇打七寸，抗癌的關(guān)鍵，也是尋找到腫瘤的“七寸”。
上周，《Nature》雜志重磅發(fā)布了又一個(gè)全新的肺癌驅(qū)動(dòng)突變——CLIP1–LTK融合突變。體內(nèi)體外研究顯示，攜帶該全新突變的肺癌患者，對(duì)第三代ALK靶向藥勞拉替尼敏感，而勞拉替尼在國(guó)外已經(jīng)上市，在國(guó)內(nèi)也已經(jīng)進(jìn)入正式的評(píng)審階段，預(yù)計(jì)會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)正式上市。
來自日本國(guó)家癌癥中心的Koichi Goto教授利用RNA測(cè)序的方式，檢測(cè)了75例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)本，從中就發(fā)現(xiàn)了1例攜帶CLIP1-LTK融合突變的患者，LTK和ALK是同一個(gè)蛋白酶復(fù)合體的組成部分，因此該團(tuán)隊(duì)初步推測(cè)該融合突變很有可能會(huì)對(duì)ALK的靶向藥有效。言外之意，進(jìn)一步研究該融合突變的陽(yáng)性率、對(duì)肺癌發(fā)生發(fā)展的影響以及招募志愿者嘗試ALK靶向藥，具有重大意義。
接下來，該研究團(tuán)隊(duì)就檢測(cè)了572例東亞地區(qū)晚期肺癌患者的標(biāo)本：30例小細(xì)胞肺癌患者，沒有1例LTK融合突變陽(yáng)性；542例非小細(xì)胞肺癌患者，2例陽(yáng)性，陽(yáng)性率為千分之四。加上最初發(fā)現(xiàn)的那1例患者，該團(tuán)隊(duì)一共發(fā)現(xiàn)了3例LTK融合突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌病例，均為肺腺癌患者。下圖展示了CLIP1-LTK融合的具體形式：
再往下，該團(tuán)隊(duì)在肺腺癌細(xì)胞系和動(dòng)物試驗(yàn)中，通過復(fù)雜而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)，初步證實(shí)了該融合突變可以顯著推動(dòng)和促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展，大概率是這類腫瘤的“七寸”，如果能通過藥物抑制和阻斷該致癌突變，大概率可以起到顯著的治療效果。
最后，該研究團(tuán)隊(duì)在其他標(biāo)準(zhǔn)治療（化療、PD-1抗體聯(lián)合治療等）均失敗，患者知情同意的前提下，給1例晚期LTK融合突變的患者嘗試了勞拉替尼，結(jié)果腫瘤快速且持久地縮小了，截止目前，療效依然維持。
上圖是該患者接受勞拉替尼治療前后的CT和PET的圖像，全身廣泛轉(zhuǎn)移的病灶大面積縮小，療效堪稱奇跡。
盡管目前初步看LTK融合突變陽(yáng)性率只有千分之四，但是隨著未來進(jìn)一步深入挖掘，或許還會(huì)發(fā)現(xiàn)其他更多的LTK融合突變亞型（比如不同的融合搭檔，不同的融合位點(diǎn)等），從而有望進(jìn)一步提高該融合突變的陽(yáng)性率。不過，即使一個(gè)致癌突變的突變率只有不到1%，但是依然每年全球會(huì)有上萬肺癌病人屬于這一類型，這些病人從此有望多了一種藥物選擇，也意味著多了一份生的希望。
EGFR、KRAS、HER2等陽(yáng)性率較高的驅(qū)動(dòng)突變，早就有靶向藥上市，甚至已經(jīng)有“三代同堂”、“四世同堂”超過十幾種靶向藥同時(shí)上市的盛況。最近幾年，一些諸如ALK、ROS1、MET、RET、NTRK等低頻突變（有的突變率低于1%），也紛紛有特異性的靶向藥上市，造福了越來越多病友。突變發(fā)生率雖然偏低，但是被某個(gè)病友撞到了，那也是一條獨(dú)一無二的生命，也值得醫(yī)學(xué)界付出100%的努力。
除了非小細(xì)胞肺癌，近期在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，也發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重磅的、全新的致癌性的融合突變：Rlf–Mycl融合突變，該突變?cè)贏型小細(xì)胞肺癌（ASCL-1表達(dá)型小細(xì)胞肺癌）中陽(yáng)性率高達(dá)7%，在所有小細(xì)胞肺癌中占比4.8%（這樣一個(gè)陽(yáng)性率已經(jīng)比ALK和ROS1等突變率更高了）。
截至目前，尚未發(fā)現(xiàn)能特異性征服該突變的靶向藥。不過，最近幾年制藥界研發(fā)小分子靶向藥的速度越來越快，我們有理由相信：在不久的將來，就會(huì)有針對(duì)該突變的高效、低毒的靶向藥問世。有了靶點(diǎn)，就有了方向！
參考文獻(xiàn)：
[1]. TheCLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer. Nature.2021 Nov 24. doi:10.1038/s41586-021-04135-5.
[2]. Rlf–MyclGene Fusion Drives Tumorigenesis and Metastasis in a Mouse Model of Small CellLung Cancer.
