靶向調(diào)控糖代謝增強免疫治療：間歇性禁食和熱量限制的循證依據(jù)

MITOMMY 2021-12-15

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編譯：黃婷；審校：張軍，繆長虹

近年來，臨床醫(yī)生對利用生活方式聯(lián)合藥物干預(yù)治療腫瘤的興趣日益濃厚，旨在增強患者免疫、抑制腫瘤生長、提高治療效果的同時，降低治療毒性。已有研究報道糖代謝干預(yù)具有直接抑制腫瘤細胞增殖作用，但由于抗腫瘤免疫效應(yīng)細胞也依賴于糖酵解維持克隆擴增和免疫功能，因此靶向調(diào)控糖代謝對抗腫瘤免疫的具體作用尚不明確。2019年6月，William等人在《Frontiers in Immunology》雜志上發(fā)表一篇題為《Targeting Glucose Metabolism to Enhance Immunotherapy: Emerging Evidence on Intermittent Fasting and Calorie Restriction Mimetics》的文章，參考大量評估間歇性禁食、熱量限制模擬和降糖藥對抗腫瘤免疫治療效果影響的文獻，提出降糖藥物或降糖生活方式對抗腫瘤免疫治療的應(yīng)用前景。如果其安全有效在臨床試驗中得到證實，靶向調(diào)控糖代謝可以作為低成本聯(lián)合佐劑，聯(lián)合免疫檢查點阻斷或其他免疫療法用于腫瘤患者。現(xiàn)介紹如下：

研究背景

癌癥是人體某部位的上皮細胞不受機體控制的無限增殖的惡性腫瘤。Hanahan和Weinberg詳細介紹了癌癥特征，包括持續(xù)增殖信號、細胞能量失調(diào)、免疫逃避等，這些特征促進腫瘤免疫逃逸微環(huán)境形成。

糖代謝靶向調(diào)控能改善免疫治療么？

腫瘤免疫治療能增強機體保護性免疫反應(yīng)以抵抗腫瘤，包括多種方法：細胞因子治療、靶向抗體、免疫細胞過繼、嵌合抗原受體（CAR）T細胞、癌癥疫苗、溶瘤病毒和免疫檢查點阻斷（ICB）。其中ICB是最常用的免疫療法，已獲得FDA批準，用于多類型晚期腫瘤患者的治療選擇。ICB使用抗體破壞受體/配體結(jié)合，阻斷抑制信號發(fā)送至效應(yīng)T細胞（如程序性細胞死亡受體-1（PD-1）和程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)）。盡管臨床效果良好，但ICB治療依然有所局限，因此推動開發(fā)新型輔助治療改善ICB治療效能，進一步降低腫瘤細胞的生存力和增殖，增加效應(yīng)T細胞腫瘤浸潤和/或促進腫瘤微環(huán)境中的T細胞效應(yīng)功能具有極大意義。

近年來，使用降糖生活方式或降糖藥與免疫療法的聯(lián)合使用引起人們廣泛關(guān)注（見表1）。腫瘤細胞的持續(xù)增殖，需要不間斷地獲取能量和細胞生物質(zhì)的組成部分。為滿足需求，腫瘤細胞即使在有氧情況下也利用糖酵解，稱為有氧糖酵解或“ Warburg效應(yīng)”。因此，低糖生活方式和藥物干預(yù)措施可能減慢腫瘤細胞復制，并使其更易受到免疫介導殺傷，提高免疫治療效果。Chang等人的研究表明ICB能選擇性保護T細胞，使其免受腫瘤微環(huán)境中葡萄糖降低的損害，說明了ICB與抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1的聯(lián)合使用可改善 CD8+ T細胞糖酵解能力和干擾素-γ（IFNγ）產(chǎn)生，抗PD-L1 可抑制腫瘤細胞中的葡萄糖攝取和糖酵解。綜上，ICB可能在腫瘤細胞與抗腫瘤免疫細胞的代謝程序改變有所不同，有利于腫瘤消退。該研究結(jié)果使ICB成為一種具有吸引力的免疫療法，與降血糖生活方式或降糖藥結(jié)合使用，可能使腫瘤細胞代謝和生存能力受損，T細胞代謝和效應(yīng)功能改善。

然而，降血糖是否對腫瘤增殖、抗腫瘤免疫力和腫瘤免疫療法的結(jié)果產(chǎn)生效應(yīng)（特別是在ICB的情況下）尚不清楚?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)很少，尚無臨床試驗確定限糖生活方式或降糖藥與其他免疫療法（例如過繼細胞療法，癌癥疫苗或CAR T細胞）相互作用。因此，葡萄糖靶向療法作為所有免疫療法佐劑的適用性和安全性的廣泛結(jié)論尚不能得出，但有報道表明葡萄糖調(diào)節(jié)干預(yù)措施可以提高ICB等免疫療法的效果。鑒于降糖藥使用越來越多，并且臨床醫(yī)師對間歇性禁食和熱量限制模擬的興趣日益濃厚，本文將討論重點放在此類干預(yù)措施上。

表1 生活方式干預(yù)和定義

熱量限制（CR）

CR是在保證基礎(chǔ)營養(yǎng)情況下，限制每日攝入熱量比正常減少至少10–20％（見表1）。在臨床前和臨床研究中已發(fā)現(xiàn)CR能延長壽命，改善心臟代謝，目前正在研究其抗腫瘤特性。

臨床前研究：大量動物研究表明，CR降低腫瘤發(fā)病率，通過多種機制延緩腫瘤進展。例如，CR通過降低血糖和胰島素水平抑制腫瘤細胞增殖，改變細胞周期蛋白表達，改變腫瘤抑制基因功能，并破壞代謝途徑。CR還可以降低胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平，IGF-1能激活腫瘤細胞中的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素1（mTORC1）信號傳導途徑，促進糖酵解和腫瘤細胞增殖，同時抑制細胞凋亡。因此，CR主要作用是減弱腫瘤細胞增殖能力。此外，F(xiàn)arazi等人發(fā)現(xiàn)，慢性CR與抗OX40（CD134）免疫療法聯(lián)合使用可保存CD4+T細胞抗原特異性，明顯延長小鼠生存時間。因此，CR既能抑制腫瘤細胞增殖，又能維持抗腫瘤免疫力，并有可能基于該臨床前發(fā)現(xiàn)與免疫療法結(jié)合。

臨床研究：臨床前研究表明當CR與靶向治療或化學療法相結(jié)合時，具有有益效果，但是還沒有試驗研究CR對ICB的影響（見表2）。因此，CR是否可以與ICB或其他免疫療法聯(lián)合使用以改善患者預(yù)后尚不清楚?？紤]到CR可能加速癌癥患者惡病質(zhì)的發(fā)生，因此進行此類研究應(yīng)謹慎。

表2 正在進行或已完成的臨床試驗

間歇性禁食

CR的替代方法包括間歇性禁食，例如短期禁食，模仿禁食飲食（定期食用低熱量，低蛋白飲食模仿類似禁食狀態(tài)）和限時進食（每天≤10h進食）（見表1）。

臨床前發(fā)現(xiàn)：間歇性禁食干預(yù)（包括間歇性能量限制）已被反復證明能降血糖，改善胰島素敏感性，降低全身細胞增殖率——提示能靶向調(diào)控血糖，抗腫瘤增殖。荷瘤小鼠研究表明，禁食72h使血漿葡萄糖濃度降低約40％，IGF-1降低約70％。模仿禁食飲食使血糖和IGF-1產(chǎn)生類似降低，而無需長時間禁食。因此，間歇性禁食有與CR相同益處，同時避免體重下降。

Lv等人的最近研究報道，在約60％的動物研究中，間歇性禁食可顯著預(yù)防腫瘤。禁食模擬飲食和時間限制飲食在至今為止的所有動物模型中通過類似CR機制（免疫和代謝機制）都能改善腫瘤治療結(jié)局，也能改善蒽環(huán)類藥物化療反應(yīng)，減慢肉瘤、肺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤和乳腺癌鼠模型腫瘤生長。腫瘤生長延緩取決于腫瘤內(nèi)細胞毒性CD8+ T細胞百分比增加，伴隨調(diào)節(jié)T細胞減少以及腫瘤微環(huán)境中應(yīng)激反應(yīng)性血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達升高。以上表明有限的葡萄糖給腫瘤細胞帶來壓力，促進抗腫瘤免疫力增強。目前，尚無臨床前研究檢驗間歇性禁食增強ICB或其他免疫療法作用。

臨床發(fā)現(xiàn)：當前缺乏臨床數(shù)據(jù)研究間歇性禁食對人體ICB功效的影響，只有一項臨床試驗（ISRCTN77916487）（見表2）研究了間歇性禁食（5:2飲食包括每周約5天的純蛋白和約2天的低熱量飲食）在乳腺癌高危人群中對腫瘤相關(guān)途徑的影響。盡管隊列規(guī)模有限（n= 24），有55％的女性表現(xiàn)出糖酵解、糖異生、糖原合成和脂質(zhì)合成減少，表明間歇性熱量限制改變了一半以上患者的糖代謝并降低了合成代謝基因的表達，在某些患者中觀察到乳腺上皮細胞分化的變化，但是未觀察到外周血淋巴細胞的變化。

目前僅有少數(shù)臨床試驗研究間歇性禁食單獨或聯(lián)合化學免疫療法對腫瘤患者影響（見表2）。一項試驗（NCT03700437）正在研究禁食模擬飲食改善晚期非小細胞肺癌患者聯(lián)合化療/ ICB（卡鉑/培美曲塞和派姆單抗[抗PD-1]）結(jié)局的能力。還有一項臨床試驗，受試者食用一種名為Chemolieve的植物，每天300-400 kcal，化學免疫前四個周期治療前72h及治療后24h食用。另一試驗（NCT03162289）正在研究乳腺腫瘤和卵巢腫瘤患者化療與間歇性能量限制（禁食，除了每個化療周期之前和之后約300-400 kcal /天的蔬菜汁外）之間的潛在相互作用。未來的臨床試驗不僅需要確定與特定的癌癥療法相結(jié)合的最佳間歇性禁食方法，而且還需要確定間歇性禁食或模仿禁食的干預(yù)措施相對于ICB或其他免疫療法的相對時機。

生酮飲食

其他飲食干預(yù)措施，例如超低碳水化合物生酮飲食（見表1），減緩腫瘤進展和/或改善治療效果。生酮飲食不直接限制卡路里或需要禁食一段時間，但限制碳水化合物的攝入量，通常<5％。鑒于機體有能力將新陳代謝主要轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸⑼苿油w生成（抑制食欲），可有效地降低血糖水平，研究者對生酮飲食日益感興趣，其降低全身葡萄糖抑制腫瘤細胞增殖，可能通過氧化細胞損傷和/或通過腫瘤反應(yīng)性增加CD8+ T細胞，產(chǎn)生細胞因子和促進細胞溶解。

臨床前發(fā)現(xiàn)：許多臨床前研究表明，與治療無關(guān)或與放療、化療聯(lián)合使用的生酮飲食有抗腫瘤作用，然而尚無臨床前研究報道生酮飲食對免疫治療影響。因此，使用生酮飲食期間葡萄糖限制是否抑制或促進抗腫瘤免疫力和改善免疫治療尚不清楚。

臨床發(fā)現(xiàn)：生酮飲食作用尚未在臨床上應(yīng)用到所有類型腫瘤。Klement等人認為有結(jié)果證明生酮飲食有靶向腫瘤治療佐劑潛力，生酮飲食聯(lián)合卵巢腫瘤或子宮內(nèi)膜癌女性患者進行化療后，出現(xiàn)機能改善和血清胰島素下降，但這項研究不足以評估其對治療結(jié)果或整體生存的影響。生酮飲食尚未在任何臨床試驗中與免疫療法相結(jié)合（見表2）。

熱量限制模擬物和降糖藥物

延長的CR難以維持并且可引起體重下降，因此人們對CR“模擬物”或與CR具有相同益處而無熱量攝入減少的化合物越來越感興趣（見表1）。許多CR模擬物本身就是降糖藥，例如二甲雙胍和阿卡波糖，以及天然酚酸化合物白藜蘆醇。多項研究已開始關(guān)注降糖藥靶向調(diào)控腫瘤細胞代謝途徑和/或逆轉(zhuǎn)抗腫瘤免疫人群中的代謝缺陷是否可以改善免疫治療療效。

臨床前發(fā)現(xiàn)：檸檬酸的CR模擬物，檸檬酸衍生物和ATP檸檬酸裂解酶的抑制劑，在荷瘤小鼠中顯示出與短期禁食相似的功效。在纖維肉瘤和乳腺治腫瘤模型中，羥基檸檬酸鹽增強了蒽環(huán)類化學療法米托蒽醌抑制皮下腫瘤生長的能力。在該研究中，轉(zhuǎn)歸的改善取決于CD8+ T細胞和調(diào)節(jié)T細胞向腫瘤浸潤減少以及腫瘤細胞自噬增強。

二甲雙胍是一種常用降糖藥，具有多種作用機制，包括激活A(yù)MP激活蛋白激酶（AMPK）、抑制線粒體呼吸鏈復合體I和減少肝糖異生。幾個臨床前研究聯(lián)合二甲雙胍或其它降糖藥發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合療法減少了腫瘤中髓樣來源的抑制細胞積累，同時增加了腫瘤內(nèi)CD8+ T細胞增殖和細胞因子分泌，使腫瘤生長減緩。二甲雙胍可抑制B16黑色素瘤腫瘤的小鼠腫瘤細胞代謝（氧化磷酸化和糖酵解），但同時增強內(nèi)源性CD8+ T細胞代謝（氧化磷酸化）和細胞因子產(chǎn)生。目前只有一項臨床前研究檢查了二甲雙胍對CD19-CAR T細胞的作用，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制CD19-CAR T細胞增殖和細胞毒性，并在體外誘導細胞凋亡。

白藜蘆醇能夠抑制多信號通路相關(guān)的細胞增殖和腫瘤血管生成。體內(nèi)外研究數(shù)據(jù)表明，白藜蘆醇通過抑制抗細胞凋亡Bcl-2家族的調(diào)節(jié)蛋白和抑制激活B細胞（NF-KB）和激活蛋白1（AP-1）的核因子κ輕鏈，誘導腫瘤細胞調(diào)亡。作為一種免疫調(diào)節(jié)劑和化學增敏劑，白藜蘆醇也改善黑色素瘤和神經(jīng)母細胞瘤模型的IL-2免疫治療。這是由于免疫細胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤增加，調(diào)節(jié)T細胞擴展以及腫瘤細胞對IL-2激活的殺傷細胞的細胞毒性的體外敏感性增加所介導的。臨床前研究表明白藜蘆醇既可以提高抗腫瘤免疫性，又可以直接增加腫瘤對免疫介導殺傷敏感性。

臨床發(fā)現(xiàn)：流行病學分析表明某些類型的降糖藥（如二甲雙胍）或天然多酚類（如白藜蘆醇）的慢性給藥可降低腫瘤發(fā)病風險，但很少有研究與免疫療法結(jié)合作用。一項回顧性隊列研究（共有55名患者）轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤研究參與者接受二甲雙胍聯(lián)合ICB的作用，與單獨使用ICB相比，無統(tǒng)計學意義。目前另一項試驗正在研究二甲雙胍聯(lián)合免疫療法治療非小細胞肺癌（NCT03048500）。尚無臨床研究報道羥基檸檬酸鹽或白藜蘆醇影響ICB療效的能力。目前需要進行更多及樣本量更大的回顧性分析和多中心前瞻性研究，以評估降糖藥或CR模擬物（例如羥基檸檬酸鹽，二甲雙胍或白藜蘆醇）與ICB或其他類型的免疫療法結(jié)合使用的益處。

“論腫道麻”點評

這項研究總結(jié)了現(xiàn)有臨床前動物和人類受試者研究數(shù)據(jù)，涉及通過改變生活方式或使用降糖藥來降低腫瘤中葡萄糖利用率，增強機體抗腫瘤免疫力和改善免疫治療效果。盡管目前很多數(shù)據(jù)是初步的，需要謹慎解釋，但大多數(shù)研究表明，靶向調(diào)控血糖在ICB治療中有利于增強抗腫瘤免疫力，改善T細胞功能和數(shù)量，同時抑制腫瘤細胞增殖。未來臨床前研究應(yīng)確定血糖直接或間接調(diào)節(jié)腫瘤細胞、CD8+ 效應(yīng)T細胞和其他白細胞亞群代謝、功能和生存能力的途徑機制。此外，由于生活方式和藥物干預(yù)的多效性，因此確定是否存在通過葡萄糖非依賴性機制誘導免疫調(diào)節(jié)或抗增殖作用也很重要。

《腫瘤患者營養(yǎng)支持指南》指出，腫瘤患者的營養(yǎng)支持已成為腫瘤多學科綜合治療的重要組成部分，營養(yǎng)不良不僅影響腫瘤治療的臨床決策，還會增加并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，降低患者生活質(zhì)量，影響患者的臨床結(jié)局。然而近年國內(nèi)外有報道熱量限制在腫瘤患者中遏制腫瘤的機制以及對腫瘤治療的影響，看似與其形成矛盾。但實際上，熱量限制是指在確保機體不發(fā)生營養(yǎng)不良的情況下，限制食物熱量或某一成分的含量，從而通過降低機體葡萄糖水平和促細胞分裂增殖的因子水平，以及自噬水平提高來改變細胞代謝過程，抑制腫瘤進展。而營養(yǎng)支持的目的是給機體提供適當?shù)臓I養(yǎng)底物，減輕代謝紊亂和骨骼肌消耗，改善機體生理和免疫功能，降低促炎細胞因子水平，改善癥狀，提高生存質(zhì)量，因此兩者之間并無矛盾。圍術(shù)期的營養(yǎng)支持對于術(shù)前已有營養(yǎng)不良和免疫功能低下的患者來說非常重要，因為手術(shù)創(chuàng)傷可引起機體分解代謝亢進，使機體處于免疫抑制狀態(tài)。營養(yǎng)狀況的支持并非單純高熱量、高蛋白營養(yǎng)支持，熱量限制僅局限于熱量，而非其它營養(yǎng)素（蛋白質(zhì)、微量營養(yǎng)素）的減少。因此，未來如何使用具體的營養(yǎng)學參數(shù)對圍術(shù)期營養(yǎng)水平較差的高風險患者進行危險分層，并通過科學合理的營養(yǎng)支持改善腫瘤患者手術(shù)預(yù)后意義重大。

編譯：黃婷

審校：張軍，繆長虹

原始文獻：William J Turbitt, Wendy Demark-Wahnefried, Courtney M Peterson, Lyse A Norian. Targeting Glucose Metabolism to Enhance Immunotherapy: Emerging Evidence on Intermittent Fasting and Calorie Restriction Mimetics. Front Immunol. 2019 Jun 25;10:1402. doi: 10.3389/fimmu.2019.01402.

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