非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以驅(qū)動(dòng)基因?yàn)橹鞯姆肿影邢蛑委熭^化療呈現(xiàn)出明顯的生存優(yōu)勢(shì)，其中針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的靶向治療研究較為深入。EGFR基因突變主要見(jiàn)于18、19、20、21號(hào)外顯子，其中EGFR 19號(hào)外顯子del突變、EGFR21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變是明確的經(jīng)典敏感突變。而其他EGFR突變類(lèi)型由于突變頻率低，一般定義為EGFR罕見(jiàn)突變或非經(jīng)典突變，約占EGFR突變NSCLC的10%。

EGFR罕見(jiàn)突變中，最常見(jiàn)為20號(hào)外顯子插入（ex20ins）突變，除20ins外的主要罕見(jiàn)突變有G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex 21），其他罕見(jiàn)突變?nèi)?8del、E709X、19ins和復(fù)合突變等。

EGFR ex20ins 突變

EGFR ex20ins 突變已檢測(cè)出多種不同的突變亞型，現(xiàn)有治療對(duì)不同亞型的療效存在差異。既往研究顯示，第一、二代EGFR TKI對(duì)EGFR ex20ins突變的療效有限，患者生存獲益遠(yuǎn)小于其他EGFR突變類(lèi)型。

Amivantamab是一種EGFR-MET 雙特異性抗體，能夠同時(shí)抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信號(hào)的激活，并且有較強(qiáng)的抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。在臨床Ⅰ期CHRYSALIS 研究中，amivantamab治療EGFR ex20ins突變的NSCLC患者顯示出良好的療效。在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的早期臨床研究結(jié)果研究結(jié)果顯示：39例可評(píng)估療效的患者的客觀緩解率（ORR）為36%，臨床獲益率（CBR）為67%，中位持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）為10個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.3個(gè)月。29例先前接受過(guò)含鉑化療的患者，ORR為41%，CBR為72%，中位PFS為8.6個(gè)月。

2020 世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，CHRYSALIS研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步更新，經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BICR）評(píng)估的結(jié)果顯示，amivantamab治療經(jīng)鉑類(lèi)化療失敗后的EGFR ex20ins突變NSCLC患者，ORR為40%，中位PFS為8.3個(gè)月，中位總生存期（OS）為22.8個(gè)月，CBR為74%，中位DoR為11.1個(gè)月。2021年5月21日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)amivantamab治療含鉑化療期間或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR 20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，打破了此類(lèi)患者無(wú)藥可用的困境。

其他在研的EGFR 20ins靶向藥物：

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一項(xiàng)小樣本II期ECOG-ACRIN 5162研究，探索了第三代EGFR TKI奧希替尼加量（160mg）治療EGFR ex20ins突變的療效。研究共納入了21例EGFR ex20ins突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者，使用奧希替尼160mg/天進(jìn)行治療。這些患者既往接受過(guò)的中位治療線(xiàn)數(shù)為2。結(jié)果顯示，奧希替尼160mg每日耐受性良好，并且在EGFR ex20ins突變患者中展示了臨床活性，最終確認(rèn)的ORR為24%（4/17），疾病控制率（DCR）為82%（14/17），中位PFS為9.6個(gè)月。

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Poziotinib是一種不可逆的泛-HER酪氨酸激酶抑制劑。ZENITH20是一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估poziotinib在EGFR ex 20ins突變NSCLC患者中的療效和安全性。2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上報(bào)道了ZENITH20研究隊(duì)列1的臨床結(jié)果。研究共納入115例既往接受過(guò)治療的EGFR ex20ins突變NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治療。研究結(jié)果顯示，ORR為14.8%，DCR為69%，中位PFS為4.2個(gè)月，中位DoR為7.4個(gè)月。ZENITH20研究隊(duì)列1雖然未達(dá)到ORR的主要終點(diǎn)，但poziotinib可使大多數(shù)(65%)患者的腫瘤縮小。

2021 ESMO靶向抗癌療法(TAT)大會(huì)上報(bào)道了ZENITH20研究隊(duì)列3的臨床結(jié)果。隊(duì)列3納入了79例未經(jīng)治療的EGFR ex20ins突變NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治療。研究結(jié)果顯示，ORR為27.8%，DCR為86.1%，中位PFS為7.2個(gè)月，中位DoR為9.2個(gè)月。與治療相關(guān)的最常見(jiàn)的3級(jí)及以上不良事件（AEs）為皮疹（33％）、腹瀉（23％）和口腔粘膜炎（13％），8%的患者永久停藥。隊(duì)列3結(jié)果表明，poziotinib 16mg每日一次給藥用于初治的EGFR Exon 20ins突變NSCLC患者，具有臨床意義。

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EGFR G719X/L861Q/S768I突變

除外顯子20插入突變外，最常見(jiàn)的EGFR罕見(jiàn)突變包括G719X(如G719S、G719A、G719C和G719D替換)、S768I、L861Q，分別位于第18、20和21外顯子，統(tǒng)稱(chēng)為“主要”罕見(jiàn)突變，其分別約占NSCLC所有EGFR突變的3%、1%和1%。研究表明，主要的罕見(jiàn)突變對(duì)第二代和第三代EGFR TKI比第一代EGFR TKI更敏感。

基于LUX-Lung 2，3，6合并分析表明，75例接受阿法替尼治療的EGFR罕見(jiàn)突變患者中，G719X(n=18)、L861Q(n=16)和S768I(n=8)患者的ORR分別為78%、56%和100%，中位PFS分別為13.8、8.2和14.7個(gè)月。阿法替尼被FDA批準(zhǔn)用于18～21外顯子少見(jiàn)位點(diǎn)突變（L861Q，G719X，S768I）患者的治療。

II期研究(KCSG-Lu15-09)表明，具有EGFR罕見(jiàn)突變患者通常對(duì)奧希替尼敏感。G719X(n=19)、L861Q(n=9)和S768I(n=8)患者的ORR分別為53%、78%和38%；中位PFS分別為8.2個(gè)月、15.2個(gè)月和12.3個(gè)月。

NEJ-002Ⅲ期試驗(yàn)(吉非替尼與化療對(duì)比)的子分析表明，G719X、S768I、L861Q突變對(duì)吉非替尼的敏感性較低，ORR為20%。

總而言之，除了經(jīng)典突變外，晚期NSCLC EGFR仍存在許多少見(jiàn)的突變形式，我們需要更深入、更全面地開(kāi)展腫瘤分子檢測(cè)，為肺癌患者制定更合理、有效、安全的治療策略，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。

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