《Frontiers in Oncology》雜志2021年11月17日在線發(fā)表北京首都醫(yī)科大學(xué)同仁醫(yī)院的Congxin Dai, Siyu Liang, Bowen Sun, 等撰寫的綜述《抗血管內(nèi)皮生長因子治療難治性垂體腺瘤和垂體癌。Anti-VEGF Therapy in Refractory Pituitary Adenomas and Pituitary Carcinomas: A Review 》（doi: 10.3389/fonc.2021.773905.）。

大多數(shù)垂體瘤被認(rèn)為是良性腺瘤，只有0.1%-0.2%的垂體瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，被定義為垂體癌。難治性垂體腺瘤介于良性腺瘤和真惡性垂體腺瘤之間，被定義為進(jìn)襲性-侵襲性（aggressive-invasive）垂體腺瘤，其特點(diǎn)是Ki-67指數(shù)高，生長迅速，復(fù)發(fā)頻繁，對(duì)常規(guī)治療有耐藥性。由于治療選擇有限，難治性垂體腺瘤（PAs）和垂體癌（PCs）難以管理。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)不僅在垂體腫瘤的發(fā)育過程中，而且在垂體腫瘤的病理過程中都起著至關(guān)重要的血管生成作用。近年來，越來越多的臨床前研究和臨床研究表明，抗VEGF治療在垂體瘤中發(fā)揮著重要作用。

垂體腺瘤(垂體腺瘤)是垂體前葉的常見腫瘤，發(fā)病率第二高，約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的10% - 15%。大多數(shù)垂體腺瘤被認(rèn)為是良性腫瘤，可以通過手術(shù)和藥物治療治愈。然而，有一部分侵襲性PAs具有較高的Ki-67、快速生長和早期復(fù)發(fā)，使用如手術(shù)、藥物和放療等常規(guī)治療難以治療，被稱為難治性PAs。極少情況下，0.1% - 0.2%的垂體腫瘤可以出現(xiàn)顱腦脊髓擴(kuò)散或全身轉(zhuǎn)移。它們是真正的惡性腫瘤，并被定義為垂體癌(PCs)。由于治療方法有限，難治性PAs和PCs的管理是出了名的困難。

近年來，替莫唑胺(TMZ)因其良好的治療效果被歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦為難治性PAs和PCs的一線治療方法。然而，只有大約60%的患者對(duì)TMZ有反應(yīng)，一些患者在治療過程中出現(xiàn)了耐藥性。因此，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)對(duì)難治性PAs和PCs的管理尤為重要。

最近的研究表明，在垂體瘤的血管生成中，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體(VEGFR)不僅在其發(fā)育過程中，而且在其病理過程中發(fā)揮著重要作用。越來越多的臨床病例報(bào)告表明，抗VEGF治療難治性PAs和PCs是有益的。本文綜述了VEGF/VEGFR通路在垂體腫瘤血管生成中的作用以及抗VEGF治療包括難治性PAs和PCs的垂體腫瘤的進(jìn)展。

本文綜述VEGF在垂體腫瘤發(fā)展和病理中的作用，以及抗VEGF治療垂體腫瘤的進(jìn)展，包括難治性垂體腺瘤（PAs）和垂體癌（PCs）。前期的臨床前研究表明，周期性蛋白依賴性激酶 5 (CDK5)介導(dǎo)的VEGF表達(dá)可能在垂體腺瘤（PAs）的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮生長抑制劑已被報(bào)道為人類垂體腺瘤（PAs）侵襲的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志物。此外，一些研究報(bào)道了在垂體瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，血管生成降低了腫瘤的大小。垂體腺瘤中VEGF表達(dá)較高;因此，抗VEGF治療已被應(yīng)用于一些難治性垂體腺瘤和垂體癌。

垂體腫瘤中的血管生成

血管生成是血管生長的過程，對(duì)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。在血管生成過程中，一個(gè)有組織的血管網(wǎng)從原始的血管網(wǎng)發(fā)展而來。在包括乳腺、膀胱、前列腺和胃腫瘤等許多人類腫瘤中，血管生成與轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的發(fā)展相關(guān)。與大多數(shù)實(shí)體腫瘤相反，垂體腺瘤（PA）組織比正常垂體腺含有更少的血管。特別的是，與正常垂體相比，PAs不僅血管數(shù)量更少，而且每條血管的大小也更小。不同PA亞型之間的血管生成存在差異。Jugenburg等報(bào)道PAs的血管密度明顯低于非腫瘤性腺垂體。垂體分泌泌乳素(PRL)的腺瘤的血管密度最高，分泌生長激素(GH)的腺瘤的血管密度最低。然而，無功能性PAs和功能性PAs之間沒有差異。原發(fā)垂體癌沒有明顯的血管密度增加，但一些轉(zhuǎn)移性腫瘤有高的血管密度。這些結(jié)果表明PAs誘導(dǎo)血管生成的能力有限。另一項(xiàng)研究表明，免疫陽性血管譜計(jì)數(shù)在表達(dá)卵泡刺激素(FSH)的腺瘤中最高，而血管密度在表達(dá)GH的腫瘤中最低。在許多不同類型的PAs中，血管生成已被證明與臨床行為、預(yù)后和治療反應(yīng)有關(guān)。Turner等報(bào)道，與非侵襲性腫瘤相比，侵襲性泌乳素大腺瘤的血管數(shù)量顯著增加；然而，藥物治療與美替拉酮或溴隱亭沒有影響血管生成的腺瘤。Vidal等也報(bào)道功能性PAs比無功能性PAs血管化程度更高的趨勢(shì)；微血管密度在垂體癌中最高，而在產(chǎn)生GH的腺瘤中最低。此外，他們還證明了老年大腺瘤患者的微血管密度明顯高于不到40歲的患者。綜上所述，PAs通常比正常垂體血管較少，而PCs則比PAs血管較多。雖然血管密度可能與腫瘤大小、增殖、出血和PAs的治療反應(yīng)有關(guān)，但目前尚不清楚它們?cè)赑As的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮何種具體作用。

血管內(nèi)皮生長因子在垂體瘤中的表達(dá)

VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成和血管通透性的關(guān)鍵介質(zhì)。VEGF是一類血管生成和淋巴管生成的生長因子。VEGF通路包括多種VEGF糖蛋白(VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和VEGFE)和多種跨膜受體(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)。VEGFA，通常被稱為VEGF，由于外顯子剪接而具有多種亞型。雖然它們有不同的親和性，但這些亞型都能夠與VEGFR1或VEGFR2結(jié)合。VEGFR具有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，這被認(rèn)為是VEGF血管生成特性的主要介質(zhì)。VEGF與VEGFR的外膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并在內(nèi)皮細(xì)胞中引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致增殖和遷移。VEGF和VEGFR是多種腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。VEGF及其受體經(jīng)常在多種人類癌癥中過度表達(dá)，包括PAs和PCs。盡管不同研究之間的VEGF表達(dá)一致性可能較差，但一般來說，在大多數(shù)情況下，VEGF的免疫反應(yīng)是中等到強(qiáng)的。Lloyd等分析了148例患者的VEGF表達(dá)，發(fā)現(xiàn)所有亞型的VEGF表達(dá)均為陽性，其中92.3%(131/142)的PAs為輕至中度，100%(6/6)的PCs為強(qiáng)度。Fukui等也發(fā)現(xiàn)，在48個(gè)PAs中，12.5%(6/48)的VEGF表達(dá)為弱，54.2%(26/48)的VEGF表達(dá)為中度，33.3%(16/48)的VEGF表達(dá)為強(qiáng)。Wang等報(bào)道，在197個(gè)PA中，58.9%的PA有較強(qiáng)的VEGF表達(dá)。在85%以上的PA中檢測(cè)到VEGF mRNA，并與VEGF蛋白表達(dá)顯著相關(guān)。VEGF在不同亞型PAs中的表達(dá)不同。高VEGF表達(dá)在無功能的和垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)-、GH-、PRL-和FSH-中發(fā)現(xiàn)。在腫瘤組織中，分泌GH-和PRL -垂體腺瘤的VEGF呈彌散分布，而分泌ACTH-、TSH-和促黃體生成素(LH)腺瘤的VEGF呈局灶性表達(dá)。除腫瘤細(xì)胞外，VEGF mRNA和VEGF表達(dá)主要見于內(nèi)皮細(xì)胞和卵泡星狀細(xì)胞。與PAs相比，PCs具有較高的VEGF mRNA擴(kuò)增率和較強(qiáng)的VEGF免疫染色。因此，不同亞型PAs的VEGF水平不同，說明抗VEGF治療對(duì)不同亞型PAs有不同的治療效果。

VEGF在腫瘤新生血管形成和瘤周水腫的發(fā)生中具有重要作用?？筕EGF抗體消除了75%至99%的通透性活性。有證據(jù)表明，VEGF與PAs囊性形成的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。對(duì)其他受VEGF表達(dá)影響的特征仍存在爭議。VEGF過表達(dá)與腫瘤內(nèi)出血、鞍區(qū)外侵襲和快速復(fù)發(fā)相關(guān)，雖然這些發(fā)現(xiàn)在其他研究中不顯著。此外，多項(xiàng)研究顯示，VEGF表達(dá)與腫瘤大小和Ki-67指數(shù)無關(guān)。此外，在微血管密度和VEGF表達(dá)之間沒有明確的聯(lián)系。盡管VEGF過表達(dá)，但其微血管密度較低，這使得研究者懷疑PAs中是否存在與VEGF相關(guān)的抑制因子。VEGF在PAs發(fā)生發(fā)展中的作用目前仍存在爭議;然而，VEGF的表達(dá)尚未被用作PA進(jìn)襲行為的決定性標(biāo)志。目前的研究表明，VEGF可能在腫瘤血管生長中發(fā)揮作用，但不是通過增加血管數(shù)量，而是通過其他機(jī)制，如增加血管通透性，有利于營養(yǎng)物質(zhì)的豐富擴(kuò)散。

垂體腫瘤血管生成的臨床前研究

臨床前資料表明，VEGF是PA潛在的治療靶點(diǎn)。先前的一項(xiàng)研究表明，在大鼠泌乳素瘤動(dòng)物模型的發(fā)展過程中，VEGF在腫瘤血管生成中發(fā)揮了重要作用。雌激素誘導(dǎo)的泌乳素瘤表達(dá)高水平的VEGF，并伴有顯著的血管生成?？筕EGF導(dǎo)致腫瘤體積顯著縮小，Ki-67指數(shù)降低，垂體血管修復(fù)。在共聚焦激光掃描顯微鏡下（ confocal laser scanning microscope）三維觀察修復(fù)后的微血管結(jié)構(gòu)，取代泌乳素瘤特有的血湖。目前治療泌乳素瘤的一線藥物是多巴胺(DA)激動(dòng)劑(Das)。多巴胺D2受體(D2Rs)廣泛分布于垂體前葉和中葉，可與DA聯(lián)合激活信號(hào)級(jí)聯(lián)。以D2R為靶點(diǎn)的DA治療對(duì)泌乳素瘤有很好的療效，對(duì)非泌乳素瘤垂體瘤也有一些臨床療效。D2R表達(dá)的減少可能是對(duì)DA產(chǎn)生抗性的原因。之前的研究已經(jīng)確認(rèn)了VEGF與D2R之間的關(guān)系。在D2R敲除小鼠中，Cristina等報(bào)道了VEGF mRNA轉(zhuǎn)錄、VEGF表達(dá)和高血管腺瘤的增加。當(dāng)用抗VEGF治療D2R缺陷小鼠時(shí)，Luque等注意到血清泌乳素顯著減少，腫瘤大小減小，血管數(shù)量顯著減少。此外，抗VEGF與靶向血管生成相關(guān)互補(bǔ)通路的藥物聯(lián)合可能具有附加效應(yīng)。在出血性泌乳素瘤小鼠中，抗VEGF或DA單藥治療可抑制腫瘤生長，改善血管重構(gòu)。只有聯(lián)合抗VEGF和DA才能抑制腫瘤內(nèi)出血。同時(shí)，延長DA治療可增強(qiáng)野生型小鼠垂體VEGF表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)為抗VEGF和DA聯(lián)合治療提供了令人振奮的可能性。

血管內(nèi)皮生長因子在垂體瘤中的靶向治療

貝伐單抗

PAs和PCs高度表達(dá)VEGF，這是靶向VEGF及其受體治療本病的理由之一。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，抗VEGF作為一種單藥已經(jīng)證明了其顯著的活性。重組人源單克隆抗體貝伐單抗是首個(gè)被批準(zhǔn)的針對(duì)VEGF的藥物(圖1和表1)。貝伐單抗的常見副作用是疲勞、聲音嘶啞和高血壓。這種藥物的罕見副作用包括凝血、出血、傷口愈合障礙、胃腸道穿孔、可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征和蛋白尿。由于貝伐單抗半衰期延長，每2或3周給藥一次。該藥物可以很容易地與化療藥物聯(lián)合使用，臨床前證據(jù)表明，當(dāng)與貝伐單抗一起使用時(shí)，某些化療化合物的組合具有協(xié)同作用。迄今為止，貝伐單抗是針對(duì)垂體腫瘤中VEGF通路最常用的藥物。 

已發(fā)表的臨床病例見表2。在本文中,我們使用相同的標(biāo)準(zhǔn)用于最近內(nèi)分泌學(xué)的歐洲社會(huì)調(diào)查。一個(gè)完整的放射反應(yīng)被定義為不可見的腫瘤,腫瘤局部響應(yīng)(PR)至少30%回歸,穩(wěn)定的疾病(SD)回歸不到30%,但不超過10%的增加,進(jìn)展性疾病(PD)為腫瘤大小增加或出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移超過10%。對(duì)于功能性腫瘤，完全的生化反應(yīng)被定義為激素濃度的正常化，PR為激素濃度下降超過20%，SD為激素水平低于但不超過20%的變化，PD為激素水平上升超過20%。

迄今為止，已有19例使用貝伐單抗治療的病例被報(bào)道。其中8例為促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤。三種是其他亞型(一種生長激素細(xì)胞型，一種泌乳素細(xì)胞型，一種零細(xì)胞型)，其他病例的亞型無法獲得。大多數(shù)PAs(8/11)在病例報(bào)告時(shí)具有臨床功能;12例中有5例出現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移，12例中有7例在收集數(shù)據(jù)時(shí)診斷為PC。大部分患者(9/12)接受了2次以上鞍區(qū)手術(shù)。所有患者均接受放療。100%(10/10)的腫瘤在最后病理檢查顯示Ki-67指數(shù)為≧10%。

12例在貝伐單抗之前接受TMZ治療的患者中，所有患者均發(fā)生PD。第二療程的TMZ給予2例患者(1例單藥治療，1例TMZ聯(lián)合卡麥角林)，這導(dǎo)致進(jìn)一步進(jìn)展。值得注意的是，O6 -甲基鳥嘌呤- DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)免疫組化被觀察到兩個(gè)低，兩個(gè)高。四例患者均未對(duì)TMZ做出回應(yīng)。TMZ失敗后，選擇貝伐珠抗作為二線或三線治療。6例患者達(dá)到SD(5例單藥治療，1例使用生長抑素類似物(SSA) +貝伐單抗)，4例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。Ortiz等報(bào)道了一種具有進(jìn)襲性的靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體腺瘤（PA），盡管使用了TMZ，但仍進(jìn)展為垂體癌，隨后使用貝伐單抗治療，在一系列MRI和正電子發(fā)射斷層掃描中記錄了26個(gè)月的SD。

貝伐單抗治療導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞損傷、血管異常和腫瘤纖維化。本病例首次揭示了靶向VEGF阻斷血管生成從而抑制腫瘤生長的有效性。本例中VEGF免疫反應(yīng)陽性。然而，VEGF/VEGFR的免疫反應(yīng)可能不能直接證明療效。在另外3例PC中VEGFR表達(dá)的患者中，2例對(duì)貝伐單抗的反應(yīng)較差。在其他7例中，貝伐單抗與TMZ并行作為一線治療。雖然兩例患者沒有結(jié)果，但5例患者報(bào)告了PR或SD，其中1例未能接受TMZ作為一線治療。

臨床前研究顯示，大多數(shù)PAs表現(xiàn)為MGMT低表達(dá)、VEGF高表達(dá)，而VEGF表達(dá)與MGMT呈正相關(guān)。在有適應(yīng)證的前提下，可以考慮TMZ和貝伐單抗聯(lián)合治療。Touma等報(bào)道了一例分泌ACTH 的PC患者接受了腺瘤切除術(shù)聯(lián)合放療、TMZ和貝伐單抗，治療后隨訪5年以上緩解。Rotman等)報(bào)道了另一例促腎上腺皮質(zhì)激素垂體癌（PC）的類似結(jié)果?；颊呓邮芰宿D(zhuǎn)移瘤手術(shù)和放療，隨后TMZ和貝伐單抗聯(lián)合重疊化療，無進(jìn)展生存8年。在對(duì)166例進(jìn)襲性PAs或PCs患者的ESE調(diào)查中，7例患者使用了一次貝伐單抗，如表2所示。3例患者接受貝伐單抗單藥治療，1例發(fā)生SD, 1例發(fā)生PD。4例患者接受貝伐單抗聯(lián)合TMZ治療 , 50%(2/2)呈PR。這些觀察結(jié)果與其他研究一致，這些研究表明抗vegf聯(lián)合靶向血管生成相關(guān)的替代途徑藥物的互補(bǔ)作用，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了選擇貝伐珠單抗時(shí)聯(lián)合治療的重要性。重要的是，貝伐單抗是治療芳香烴受體相互作用蛋白(AIP)相關(guān)PA的新選擇。AIP基因的滅活種系突變與PA易感性有關(guān)。Korbonits等和Dutta等通過TMZ和貝伐單抗聯(lián)合放療和培維索孟（pegvisomant）治療了一例診斷為AIP突變的生長激素細(xì)胞垂體腺瘤（PA）的4歲兒童，在4年內(nèi)穩(wěn)定了腫瘤生長和激素分泌。該病例表明貝伐單抗在控制基因驅(qū)動(dòng)的難治性PAs中發(fā)揮作用。

酪氨酸激酶抑制劑

 雖然貝伐單抗是研究用于垂體腫瘤最多的VEGF抑制劑，但各種其他藥物也在研發(fā)中(表1)。這些藥物大多數(shù)是酪氨酸激酶(TK)抑制劑。舒尼替尼（Sunitinib ）和索拉非尼（ sorafenib）是抑制多種TK受體的小分子，其中一些涉及血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移進(jìn)展(圖1)。舒尼替尼和索拉非尼已被批準(zhǔn)用于不同的臨床場景，如晚期腎細(xì)胞癌和放射性碘治療難治性局部或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌，因此被用于治療腎細(xì)胞癌和甲狀腺癌的垂體轉(zhuǎn)移。Apatinib（阿帕替尼），也被稱為rivoceranib，是一種選擇性靶向VEGFR的TK抑制劑(圖1)。TK抑制劑的毒性和副作用隨其靶向TK的功能而變化，包括血液學(xué)事件(貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少)、腹瀉、惡心、疲勞、高血壓、皮疹、肝酶升高和蛋白尿。迄今為止，已有2例報(bào)告舒尼替尼治療PAs和PC。兩例均有PD(表2)。1例41歲女性患者使用Apatinib聯(lián)合TMZ作為二線治療。該患者被診斷為分泌GH復(fù)發(fā)性PA，手術(shù)、放療和SSA治療有耐藥抵抗性。腫瘤中表達(dá)VEGFR，推薦阿帕替尼（apatinib）和TMZ。在31.5個(gè)月的隨訪期間，她的腫瘤穩(wěn)定，血清GH水平下降。TK抑制劑可能是與體細(xì)胞遺傳缺陷相關(guān)的PAs的治療靶點(diǎn)。

多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型(MEN1)是一種常染色體顯性遺傳病，以垂體、甲狀旁腺、內(nèi)分泌-胃腸道和胰腺腫瘤為特征。在MEN1患者中，PAs通常在較早的年齡診斷，具有較高的進(jìn)襲性和侵襲性，通常對(duì)治療更耐藥，并且比散發(fā)性PAs有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。小鼠研究支持MEN1靶向血管生成可明顯抑制垂體腫瘤生長和激素分泌，并顯著延長無瘤生存時(shí)間。此外，治療后胰島腫瘤血管密度顯著降低。

舒尼替尼被批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和難治性胃腸道間質(zhì)腫瘤。舒尼替尼也用于MEN1綜合征的研究。然而，對(duì)于MEN1相關(guān)PAs治療的結(jié)論，數(shù)據(jù)仍然有限。

到目前為止，盡管貝伐珠單抗和TK抑制劑在垂體瘤中的嘗試還沒有超越案例研究，但抗VEGF/VEGFR通路已顯示出作為常規(guī)治療耐藥PAs和PCs患者的替代治療的前景。此外，抗VEGF /VEGFR通路聯(lián)合TMZ、TMZ和/或放療聯(lián)合SSA可能具有協(xié)同治療效果。然而，抗VEGF/VEGFR通路在難治性PAs和PCs患者中的特異性療效仍需進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

結(jié)論

迄今為止，抗VEGF已被報(bào)道作為單藥治療，聯(lián)合替莫唑胺(TMZ)、TMZ和放療，以及協(xié)同帕瑞肽治療，可能是一種有前景的替代治療。難治性垂體腺瘤（PAs）和垂體癌（PCs）對(duì)常規(guī)治療耐藥。然而，由于缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，抗VEGF治療在垂體腫瘤中的作用仍存在爭議。

綜上所述，臨床前研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，抗VEGF單藥治療或與其他治療聯(lián)合治療，可能是治療常規(guī)治療難治性垂體腺瘤和垂體癌的一種有前景的替代性療法。在難治性PAs和PCs中還需要更多的臨床前研究和大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步評(píng)估抗VEGF的確切療效。