免疫治療與放療，一百多年前相繼誕生，卻迎來了截然不同的命運(yùn)。

1893年，年輕的實(shí)習(xí)醫(yī)生Coley，發(fā)現(xiàn)活的化膿鏈球菌（被后世稱為“Coley毒素”）可以治好部分癌癥患者，開始了免疫治療的探索之旅。然而，很快被醫(yī)學(xué)權(quán)威打上“不靠譜”的標(biāo)簽，被遺忘在角落里。百年后，才迎來高光時(shí)刻。

同一時(shí)代出現(xiàn)的放療，顯然命運(yùn)要順暢得多。1895年，德國(guó)人倫琴發(fā)現(xiàn)了X射線，很快一個(gè)同樣有開創(chuàng)精神的年輕醫(yī)生，將其開創(chuàng)性用于癌癥治療。1934年，法國(guó)的放射學(xué)家Henri Coutard，將放療推到了與手術(shù)和化療并駕齊驅(qū)的地位，此后在腫瘤領(lǐng)域一直有一席之位。

百年后，放療與免疫治療竟成了好搭檔，在腫瘤治療領(lǐng)域，尤其是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），聯(lián)手打響了圍剿腫瘤細(xì)胞之戰(zhàn)。下面，我們就盤點(diǎn)一下當(dāng)下的戰(zhàn)績(jī)。

傳統(tǒng)理論認(rèn)為，電離輻射主要通過損傷DNA而殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，放療介導(dǎo)抗腫瘤免疫原性的作用也逐漸受到關(guān)注，即放療除局部殺傷腫瘤外，還能控制照射野外的病灶。

1953年，Mole提出“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，描述了放療對(duì)照射野外病灶也有殺傷作用，即放療后不僅受照射病灶得到控制，未照射病灶也有變化；背后的機(jī)制可能是射線殺死腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤相關(guān)抗原，產(chǎn)生了類似于“腫瘤原位疫苗”的作用，激活全身的免疫原性，產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)[1]。

1979年，一項(xiàng)臨床前研究進(jìn)而證實(shí)，放療的效果與宿主的免疫活性密切相關(guān)。在纖維肉瘤小鼠模型中，免疫正常小鼠，30 Gy照射可以使50%的腫瘤達(dá)到局部控制，而在T細(xì)胞缺陷小鼠則需要64.5 Gy，是免疫正常小鼠所需劑量的兩倍多。此外，免疫缺陷小鼠更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2005年，一項(xiàng)乳腺癌小鼠模型則證實(shí)，原發(fā)腫瘤放療聯(lián)合CTLA-4阻斷，可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，抑制肺轉(zhuǎn)移。這表明對(duì)于免疫原性差的轉(zhuǎn)移癌，放療與免疫檢查抑制劑可能存在協(xié)同增效作用[2]。

放療還可通過上調(diào)PD-L1表達(dá)和產(chǎn)生免疫介質(zhì)蛋白等多種途徑，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)免疫細(xì)胞和藥物的浸潤(rùn)。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑又可一定程度地克服放療所致的免疫抑制，兩者雙向合作從而發(fā)揮協(xié)同作用。2015年，一項(xiàng)細(xì)胞研究則證實(shí)，碳離子束可誘導(dǎo)在激活抗腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用的高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的生成，生成水平與X射線照射相當(dāng)[3]。

2014年，Deng L等發(fā)表在《J Clin Invest》的一項(xiàng)小鼠模型研究表明，放療和抗PD-L1治療協(xié)同促進(jìn)小鼠抗腫瘤免疫。放療后，腫瘤微環(huán)境（TME）中的PD-L1上調(diào)?？筆D-L1通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞依賴機(jī)制增強(qiáng)放療的療效。隨著放療介導(dǎo)的腫瘤消退，放療和抗PD-L1協(xié)同減少腫瘤浸潤(rùn)性髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的局部積聚，改變腫瘤免疫微環(huán)境[4]。

2015年7月，Barker等在發(fā)表在《Nat Rev Cancer》的一篇綜述中提到，放療聯(lián)合免疫治療，可以克服適應(yīng)性免疫抑制，對(duì)原發(fā)腫瘤局部和遠(yuǎn)處均有明效果[5]。

基礎(chǔ)研究的種種跡象表明，放療可以增強(qiáng)免疫治療的作用。免疫治療聯(lián)合放療的臨床研究，首先在不可切除局部晚期NSCLC患者中試水，結(jié)果一鳴驚人。

2017年11月，發(fā)表在《NEJM》的PACIFIC研究顯示，免疫治療聯(lián)合放療使不可切除局部晚期NSCLC患者生存發(fā)生了巨大飛躍，彌補(bǔ)了近20年來該部分患者鞏固治療空缺的遺憾。根據(jù)最新公布的結(jié)果顯示：同步放化療（CCRT）后度伐利尤單抗（PD-L1）免疫鞏固治療，5年生存率達(dá)到42.9%，中位總生存期（OS）達(dá)到47.5個(gè)月（38.1個(gè)月~52.9個(gè)月），顯著優(yōu)于安慰劑組（29.1個(gè)月），而中位無進(jìn)展生存期（PFS）也從5.6個(gè)月提高到16.9個(gè)月[6]。

除此之外，LUN14-179單臂Ⅱ期研究評(píng)估了帕博利珠單抗（PD-1）免疫鞏固的療效和安全性，其中位PFS為15個(gè)月，OS未成熟，3級(jí)以上肺炎發(fā)生率為6.5%[7]。

放療聯(lián)合免疫的初步成功，鼓勵(lì)著研究者進(jìn)一步探索更優(yōu)的合作模式，以及用于更多的患者。

1、不可切除局晚NSCLC更優(yōu)模式的探索

研究者推測(cè)，將免疫治療前移，放療同時(shí)或放療前進(jìn)行免疫治療誘導(dǎo)治療，可以促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）浸潤(rùn)，可能進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。

KEYNOTE-799 II期多中心研究同樣在不可切除局部晚期NSCLC患者中進(jìn)行，但嘗試了新的放療聯(lián)合免疫模式——CCRT同期聯(lián)合帕博利珠單抗+帕博利珠單抗維持治療。結(jié)果顯示，可帶來更高的客觀緩解率，達(dá)到70%多，3級(jí)以上級(jí)肺炎發(fā)生率在預(yù)期范圍內(nèi)（6.9%～8%），提示同期聯(lián)合免疫方案安全性可接受，且可能有更好的抗腫瘤療效[8]。

另一項(xiàng)納入62例患者的AFT-16研究，進(jìn)一步將阿特珠單抗前移為CCRT的誘導(dǎo)治療，并在后期免疫鞏固治療，即所謂“夾心”治療模式。結(jié)果顯示：阿特珠單抗誘導(dǎo)開始后12個(gè)月和18個(gè)月的無進(jìn)展生存率分別為66%和57%，中位無進(jìn)展生存期為23.7個(gè)月。18個(gè)月的OS為84%（95%CI：75~94），出現(xiàn)1例4級(jí)和1例3級(jí)肺炎患者[9]。上述兩個(gè)結(jié)果說明了誘導(dǎo)治療安全可靠，有效性與PACIFIC數(shù)據(jù)無明顯差異。

上述研究均在同步放化療基礎(chǔ)上展開，序貫放化療患者再鞏固免疫治療是否獲益？有研究提示，序貫放化療（sCRT）可能更符合中國(guó)患者實(shí)際治療情況和患者耐受程度。PACIFIC5和GEMSTONE-301研究已經(jīng)入組完成，而且均是中國(guó)領(lǐng)銜的研究。

2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議公布了GEMSTONE-301研究結(jié)果。該研究納入局部晚期NSCLC，CCRT或sCRT后，按2:1隨機(jī)分配至鞏固舒格利單抗（PD-L1）或安慰劑組。結(jié)果顯示，無論患者是接受sCRT（中位PFS 8.1個(gè)月vs 4.1個(gè)月，HR 0.59）還是CCRT（中位PFS 10.5個(gè)月vs 6.4個(gè)月，HR 0.66），均觀察到一致的PFS獲益。全組24.3%的患者發(fā)生≥3級(jí)緊急治療不良事件，安慰劑組中為23.8%。這是首次在序貫放化療病人中觀察到PD-L1抑制劑鞏固治療能夠明顯獲益。

總之，在PACIFIC研究的基礎(chǔ)上，以上各項(xiàng)研究進(jìn)行了積極的優(yōu)化策略探索，以CCTT或sCRT標(biāo)準(zhǔn)治療為核心，在放化療的前、中、后嘗試應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以探尋免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用放療的最佳時(shí)機(jī)和模式。但是，目前尚無頭對(duì)頭比較研究的結(jié)果。

2、可切除局晚NSCLC 初步顯示安全可行

對(duì)于可切除Ⅲ期NSCLC患者，新輔助放化療聯(lián)合免疫可能也是一個(gè)有效的策略，可能進(jìn)一步提高患者的生存率，許多研究者正在探索這個(gè)策略的可行性。2020年ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)在可手術(shù)IIIa期NSCLC中放療聯(lián)合帕博利珠單抗的Ib研究。共入組9例患者，中位年齡為66歲（49歲~76歲），6例患者完全切除，病理完全緩解率（pCR）為67%（4/6），9例患者均產(chǎn)生3~5級(jí)毒性，2例發(fā)生死亡。該研究提示，加入免疫藥物提高了患者PCR，但毒性也增高[10]。

新輔助放化療聯(lián)合免疫是否可以提高患者生存率？2021年又報(bào)道了一項(xiàng)II期的研究，探討IIIa-N2期NSCLC新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合CCRT，入組共40例患者，37例患者接受治療。新輔助CCRT術(shù)后，9例患者（24.3%）降期。中位隨訪33.4個(gè)月，中位DFS為19.3個(gè)月。12個(gè)月DFS為64.9%，24個(gè)月為45.9%，36個(gè)月為40.8%?？偵嫫谏形催_(dá)到。本研究提示，在IIIa-N2期患者術(shù)前新輔助CCRT聯(lián)合帕博利珠單抗，可行和安全，超過40%的患者在3年時(shí)無病生存。

3、晚期NSCLC 寡轉(zhuǎn)移有望治愈

免疫治療的出現(xiàn)促使晚期NSCLC的治療產(chǎn)生了巨大的革新，但目前5年生存率仍不超過10%。在化療及免疫治療的基礎(chǔ)上，放療作為局部治療手段也是晚期患者的選擇之一。尤其在寡轉(zhuǎn)移患者中，疾病進(jìn)展往往來自已知病灶的變化，局部治療的加入可減少腫瘤負(fù)荷、延長(zhǎng)生存，有希望助轉(zhuǎn)化為可治愈狀態(tài)。

一項(xiàng)對(duì)PEMBRO-RT（2期）和MDACC（1/2期）研究的匯總分析，納入148例晚期患者，隨機(jī)接受帕博利珠單抗或帕博利珠單抗+單一病灶放療。單藥組的最佳野外效應(yīng)率（ARR）為19.7%（15/76），而聯(lián)合組的ARR達(dá)到41.7%（30/72），單藥組最佳遠(yuǎn)隔病灶控制率（ACR）為43.4%（33/76），而聯(lián)合放療的ACR為65.3%（47/72）。單藥組中位PFS為4.4個(gè)月，而帕博利珠單抗聯(lián)合放療組中位PFS達(dá)到9.0個(gè)月，兩組P值差距明顯。單藥組中位OS為8.7個(gè)月（6.4~11.0），而聯(lián)合放療組的中位OS期為19.2個(gè)月（14.6~23.8），兩組差異明顯（p=0.0004）。該匯總研究說明，帕博利珠單抗聯(lián)合放療，顯著提高了轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的應(yīng)答和預(yù)后，也證實(shí)了遠(yuǎn)隔效應(yīng)的存在[11]。

但是單病灶SBRT免疫激活效能的局限性被廣泛討論，有學(xué)者提出多/全病灶“全面照射”的理念，以充分動(dòng)員放療活化免疫微環(huán)境的作用，強(qiáng)化其與免疫治療的協(xié)同作用。一項(xiàng)單臂II期研究初步證實(shí)，寡轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶≤4）患者全部病灶局部消融治療后序貫帕博利珠單抗，中位PFS顯著好于歷史數(shù)據(jù)。

放療與免疫藥物究竟是同步使用，還是序貫使用才能達(dá)到更好的效果，且同步使用毒性是否會(huì)進(jìn)一步增加？目前尚無定論。但I(xiàn)期COSINR研究或許可以初步回答這個(gè)疑問，該研究評(píng)估了納武利尤單抗、伊匹單抗雙藥序貫或同步SBRT的安全性。分為同期SBRT和序貫SBRT+免疫治療兩組，其中最多4個(gè)病灶接受SBRT，納入了37例患者。同步組無3級(jí)毒性發(fā)生，序貫組發(fā)生2例4級(jí)毒性。全組CR為5.4%（2/37），PR為40.5%（15/37），SD為16.2%（6/37），37.8%（14/37）患者病情進(jìn)展，兩組PFS方面并無明顯差別，該結(jié)果初步顯示同步組較序貫組并未明顯增加相關(guān)毒性，表明SBRT同步免疫治療相對(duì)安全[12]。

在晚期NSCLC的治療中，初步結(jié)果顯示單病灶或多病灶SBRT聯(lián)合免疫治療耐受性尚可，且可獲得較好的疾病緩解率和生存。但由于轉(zhuǎn)移性患者情況較為復(fù)雜，仍需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究證據(jù)，以明確獲益群體、什么樣的放療劑量誘導(dǎo)免疫能力最佳、分割模式、靶區(qū)范圍和放療時(shí)機(jī)等問題，以實(shí)現(xiàn)放療和免疫治療聯(lián)用效應(yīng)最大化，從而為晚期NSCLC患者提供最優(yōu)的治療指導(dǎo)。

4、早可手術(shù)NSCLC 相關(guān)研究正在穩(wěn)步推進(jìn)

對(duì)于早期不可手術(shù)NSCLC患者，SBRT本就是標(biāo)準(zhǔn)治療，安全性好，局部控制率高，但仍有超20%的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有進(jìn)一步改進(jìn)的空間。

臨床上，接受SBRT的早期患者往往因體力情況無法進(jìn)行手術(shù)或全身化療，而免疫治療毒副反應(yīng)相對(duì)較輕，加之在晚期人群中SBRT與免疫治療展示了良好的協(xié)同效果，SBRT聯(lián)合免疫治療有望成為早期不可手術(shù)患者的新選擇。

雖然目前尚缺乏大量前瞻性研究數(shù)據(jù)，但I(xiàn)-SABR、ASTEROID和PACIFIC-4等相關(guān)研究正在穩(wěn)步推進(jìn)，相信會(huì)為早期NSCLC開辟更廣闊的治療思路。

1、聯(lián)用肺炎增多 值得關(guān)注

目前多項(xiàng)研究的安全性分析顯示，放療與免疫治療聯(lián)用將增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）發(fā)生率。如PACIFIC研究中，durvalumab治療組任何等級(jí)肺炎發(fā)生率為33.9%，3/4級(jí)為3.6%，而安慰劑組為24.8%和3.0%。且近期有研究報(bào)道指出，真實(shí)世界隊(duì)列中的聯(lián)用所致肺炎發(fā)生率明顯高于臨床研究中的數(shù)據(jù)，無癥狀肺炎值得關(guān)注。自2017年至今，ESMO、CSCO及NCCN指南相繼推出免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性的管理指南，可應(yīng)對(duì)大多數(shù)臨床免疫相關(guān)副反應(yīng)。

另外，使用激素或可預(yù)測(cè)結(jié)局較差。2021年3月，Mountzios等發(fā)表在《Clin Lung Cancer》的一項(xiàng)研究表明，帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)晚期非小細(xì)胞肺癌患者，使用激素可獨(dú)立預(yù)測(cè)結(jié)局較差。帕博利珠單抗單藥前線治療的PD-L1表達(dá)＞50%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，治療前或治療期間使用激素與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加86%和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍相關(guān)[13]。

2、精準(zhǔn)治療與生物標(biāo)志物的探索

放療與免疫治療聯(lián)用的策略也面臨著尋找最佳獲益人群和影響預(yù)后的生物標(biāo)志物的挑戰(zhàn)。由于放療會(huì)一定程度改變腫瘤表型及免疫微環(huán)境，廣泛研究的潛在標(biāo)志物（如腫瘤PD-L1水平、腫瘤突變負(fù)荷等）在放療聯(lián)合免疫治療模式中失靈。不少的研究者嘗試通過液體活檢動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)放療前后的潛在標(biāo)志物變化，以探究其療效相關(guān)性，目前已報(bào)道的潛在標(biāo)志物包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等指標(biāo)。因此，通過細(xì)胞、分子、基因及其他生物標(biāo)志物、影像學(xué)指標(biāo)的研究篩選，精準(zhǔn)確定對(duì)放療聯(lián)合免疫治療模式有效的人群也是當(dāng)前研究的主要方向。

3、更加多樣化的聯(lián)合治療模式

放化療聯(lián)合免疫治療取得了一定的成功，是否有必要加入抗血管生成等靶向治療或其他新的治療性抗體藥物，是否可以“去化療”，將放療直接與免疫治療同步或序貫使用，值得我們進(jìn)一步探索。

4、更加深入的機(jī)制研究

盡管當(dāng)前免疫治療與放療結(jié)合的協(xié)同機(jī)制研究已積累了一定的證據(jù)，但放療對(duì)腫瘤產(chǎn)生的免疫耐受解除仍存在偶然性，遠(yuǎn)隔效應(yīng)也并不總是發(fā)生。更加深入的基礎(chǔ)研究，將有助于優(yōu)化放療與免疫治療的聯(lián)用模式。

總之，隨著更多臨床與基礎(chǔ)研究證據(jù)的更新，放療與免疫治療的聯(lián)合將更加規(guī)范、安全與精準(zhǔn)，為肺癌患者帶來更加可靠的臨床指導(dǎo)與全新的治療格局。

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（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：丁好奇）