肺曲霉菌球   

肺曲菌球被認(rèn)為是曲霉菌在肺部原有空腔內(nèi)繁殖、蓄積，與纖維蛋白、黏液及細(xì)胞碎片等凝聚而成的腫塊，是肺曲菌病的的常見(jiàn)類型，常繼發(fā)于肺內(nèi)原有空洞或空腔內(nèi)，如肺結(jié)核空洞、慢性肺膿腫空洞、肺癌空洞、支氣管擴(kuò)張等。

臨床特點(diǎn)    無(wú)特異性，該病不受年齡、性別的限制。較為突出的臨床癥狀為反復(fù)間斷咯血。相關(guān)研究表明咯血發(fā)生率為82.1～94.2% ，主要為少量咯血，少數(shù)可出現(xiàn)致命性大咯血，其中以肺結(jié)核空洞內(nèi)曲菌球發(fā)生嚴(yán)重咯血的危險(xiǎn)性最大。

典型的影像學(xué)表現(xiàn)為在后壁或 薄壁空洞內(nèi)可見(jiàn)邊緣明確的均勻結(jié)節(jié)，伴有空氣新月征。

診斷 根據(jù)臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特征，結(jié)合相關(guān)血清學(xué)或微生物的曲霉菌證據(jù)進(jìn)行診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，研究表明痰液檢出率低，培養(yǎng)陽(yáng)性率僅為10～30%，考慮與支氣管引流不暢有 關(guān)。對(duì)于臨床上影像學(xué)不典型病例，可纖維支氣管鏡取活組織或肺泡灌洗液行病理性檢查。

治療 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為手術(shù)是曲菌球最佳的治療方式，同時(shí)給予抗真菌藥物輔助治療。伊曲康 唑是目前廣泛使用的治療曲菌球的有效藥物，具有較高組織滲透性。使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊曲康 唑(100~200mg／d)即可使曲菌球內(nèi)達(dá)到合適的藥物濃度。因伊曲康唑起效緩慢，因此不能在威脅生命的大咯血時(shí)使用。對(duì)于出現(xiàn)大咯血的患者，如行急診手術(shù)切除病灶又不可避免地造 成曲霉菌播散，為了避免上述情況出現(xiàn)，一些學(xué)者建議手術(shù)前后應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物治療。對(duì)于肺功能差、不能耐受手術(shù)的患者，可行選擇性支氣管動(dòng)脈栓塞或空洞填充治療。但 是因曲霉球周圍側(cè)支循環(huán)較多，支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)的療效差，僅作為搶救危及生命的大咯血 的臨時(shí)措施。

侵襲性肺曲霉菌病 (IPA)

是由曲霉菌侵入肺組織所引起的深部真菌感染性疾病，以發(fā)展成壞死性、出血性肺炎，形成多發(fā)性膿腫或肉芽腫，病灶邊緣可有小動(dòng)脈栓塞為特征。IPA主要發(fā)生于免疫抑制人群，約占侵襲性曲菌病的80%以上，致病菌主要有煙曲菌、黃曲菌、黑曲菌、土曲菌及構(gòu)巢曲菌，其中以煙曲菌最為常見(jiàn)。IPA臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，若治療反應(yīng)不好，可進(jìn)展為致死性肺炎，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。IPA是肺曲霉菌病中危害最大、病死率最高的類型，為曲霉菌累及正常的肺組織，?？蓪?dǎo)致明顯的組織破壞及壞死。

IPA 臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱（病程中出現(xiàn)不能解釋的高熱為典型癥狀），胸痛，咯血，咳嗽，呼吸困難和體重下降，這些癥狀的變化較大，缺乏特癥性。部分IPA患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其他臟器如腎臟也可受累，血行播散發(fā)生率為20 ～25%。咯血雖不常見(jiàn)，但具有提示性診斷價(jià)值。

影像學(xué)表現(xiàn)為不同形態(tài)的肺浸潤(rùn)，可呈大片浸潤(rùn)影或兩肺多發(fā)球形、斑片狀影。同時(shí)曲霉菌 還可侵入血管，致肺組織缺血性壞死后迅速形成厚壁空洞，也可為薄壁空洞形成“球中球”征象，即空洞內(nèi)可移動(dòng)腫塊及“空氣新月征”、多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊樣浸潤(rùn)灶伴暈輪征。

IPA早期CT表現(xiàn)：影像學(xué)特點(diǎn)為早期出現(xiàn)多發(fā)密度增高的結(jié)節(jié)影,周圍可見(jiàn)暈征。暈征 (halosign)樣結(jié)節(jié)和楔形實(shí)變影。“暈征”在CT圖像上表現(xiàn)為圍繞結(jié)節(jié)周圍的略低于結(jié)節(jié)密度而又高于肺實(shí)質(zhì)密度的環(huán)行帶狀區(qū),其病理基礎(chǔ)是肺曲菌破壞肺部小血管，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)出血性壞死，早期病灶中心壞死，結(jié)節(jié)被出血區(qū)圍繞?！皶炚鳌笔荌PA 早期最具提示性特征性的CT表現(xiàn)，也是活性曲霉菌存在的標(biāo)志，見(jiàn)于40～69%的早期病例，高峰期為病變的第5天（1-30天）。楔形實(shí)變影表現(xiàn)為以胸膜面為基底自段性實(shí)變影，邊緣模糊，與栓塞性肺梗死相似，病理基礎(chǔ)為出血性肺梗死。

IPA晚期CT表現(xiàn)：空氣新月征和線條狀瘢痕影。空氣新月征是指結(jié)節(jié)性病變或楔形實(shí)變影中心出現(xiàn)新月形空洞，約為病變的10-天5 。線條狀瘢痕影與胸膜相連，見(jiàn)于感染恢復(fù)末期，提示病變基本痊愈。

在免疫功能低下患者,病變進(jìn)展迅速,可出現(xiàn)大片實(shí)變。關(guān)于 COPD合并IPA，Samarakoon和Soubani報(bào)道其 CT 表現(xiàn)主要為非特異性滲出和實(shí)變影,兩者所占比例為63%,空洞占20%,單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影占6%。是否出現(xiàn)上述典型影像特征,取決于基礎(chǔ)疾病、病程階段、免疫狀態(tài)。

侵襲性肺曲霉菌病的基本病理改變?yōu)橹?、小?dòng)脈管腔廣泛被霉菌菌絲梗塞，引起肺組織的出血性梗死，在顯微鏡下表現(xiàn)為肺泡腔內(nèi)填充纖維蛋白、炎性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及紅細(xì)胞，毛細(xì)血管壁纖維組織增生，玻璃樣變，局部可見(jiàn)大量真菌壞死及多核巨細(xì)胞反應(yīng)，炎細(xì)胞浸潤(rùn)明顯（圖）；對(duì)應(yīng)的CT表現(xiàn)為梗死灶呈楔形或類圓形，周圍環(huán)繞磨玻璃樣密度（出血、滲出），形成“暈征”。

慢性阻塞性肺疾病(C0PD)是臨床上常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率逐年升高，由于慢性缺氧，長(zhǎng)期使用抗生素和糖皮質(zhì)激素治療，引起免疫力下降，易合并侵襲性肺曲霉菌感染(IPA)。

COPD合并IPA患者若不及時(shí)采取有效治療措施，預(yù)后差，因此對(duì)其早期診斷具有重要意義。由于肺曲霉菌感染癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，極易漏診或誤診，從而導(dǎo)致患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。

臨床診斷以組織病理學(xué)檢查為“金標(biāo)準(zhǔn)”，多通過(guò)經(jīng)皮肺穿刺、經(jīng)支氣管鏡或胸腔鏡肺活檢和開(kāi)胸肺活檢等操作獲取標(biāo)本，雖可獲得高診斷價(jià)值的肺部組織學(xué)證據(jù)，但其為創(chuàng)傷性操作，具有侵襲性和風(fēng)險(xiǎn)性。

真菌特異性的抗原檢測(cè)已廣泛應(yīng)用于臨床，特別是半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)在IPA的診斷中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其對(duì)COPD合并IPA的診斷價(jià)值尚不明確。

COPD是臨床慢性呼吸系統(tǒng)疾病，病程長(zhǎng)，呈進(jìn)行性發(fā)展，需長(zhǎng)期治療，給患者身心造成重大傷害，而患者大多由于合并有糖尿病、高血壓等慢性共病，或者長(zhǎng)期使用抗生素和糖皮質(zhì)激素等藥物，導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降，極易誘發(fā)曲霉菌感染，造成COPD合并IPA，增加其病死率。曲霉菌可通過(guò)呼吸進(jìn)入氣道內(nèi)定植，COPD患者免疫功能下降，進(jìn)而引發(fā)急性的繼發(fā)性感染，由于患者肺部結(jié)構(gòu)因炎性反應(yīng)而受到破壞，支氣管黏膜的纖毛清除異物的能力下降，更有利于曲霉菌在肺部定植。近年來(lái)COPD患者合并真菌感染，尤其是曲霉菌感染的病例逐漸增加，而COPD合并IPA患者臨床表現(xiàn)的特異性相對(duì)不強(qiáng)，早期診斷存在一定困難，一旦發(fā)病，病情發(fā)展迅速，預(yù)后極差，若不能及時(shí)治療，病死率較高。COPD合并IPA的早期診斷和有效治療已成為近來(lái)臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

對(duì)于懷疑肺曲霉菌感染的患者基礎(chǔ)情況允許都應(yīng)常規(guī)予以纖維支氣管鏡檢查。曲霉在氣道內(nèi)爆發(fā)性感染后，其生長(zhǎng)迅速，可導(dǎo)致進(jìn)行呼吸困難，需要使用有創(chuàng)機(jī)械通氣及相關(guān)支持治療，而 ITBA 的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)均無(wú)特異性，故其診斷往往不能迅速確立，延誤治療，所以積極的支氣管鏡檢查對(duì)于早期診斷、清除氣道內(nèi)分泌物、留取標(biāo)本甚至管腔壁的活檢及早期抗真菌治療有著至關(guān)重要的作用。ITBA 的氣管鏡鏡下主要表現(xiàn)為偽膜性分泌物、氣管支氣管結(jié)節(jié)斑塊和潰瘍性病變，對(duì)分泌物的吸取可緩解氣道阻塞，為藥物治療爭(zhēng)取時(shí)間。

培養(yǎng)：

IPA病原學(xué)確定：取患者合格痰液用沙保培養(yǎng)基培養(yǎng)，主要依據(jù)菌落形態(tài)和孢子菌絲形態(tài)進(jìn) 行鑒定。

煙曲菌生長(zhǎng)快，開(kāi)始為白色，2～3d后轉(zhuǎn)為綠色，數(shù)日后變?yōu)樯罹G色或煙綠色，呈粉末狀。分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊表面3／4，頂端有鏈形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，綠色。

黃曲霉菌在沙保培養(yǎng)基上菌落生長(zhǎng)快，黃色，表面粉末狀。分生孢子頭頂囊球形或近球形，小梗雙層，第1層長(zhǎng)，布滿頂囊表面，呈放射狀排列，黃色，頂端有鏈形孢子。

近年來(lái)，真菌的特異性抗原檢測(cè)已經(jīng)成為診斷真菌感染的重要方法之一。在真菌侵襲人體組織的過(guò)程中，曲霉菌細(xì)胞壁的多糖成分GM會(huì)被釋放到體液或血液中，其成分能夠通過(guò)GM試驗(yàn)檢測(cè)到，故而可以通過(guò)檢測(cè)患者GM含量來(lái)判斷COPD患者是否合并肺曲霉菌感染。GM試驗(yàn)的敏感度較好，但單一的GM試驗(yàn)檢測(cè)的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)率總體并不高，與其他診斷方式聯(lián)合檢測(cè)能夠提高診斷價(jià)值，并可以避免因單一方法檢測(cè)導(dǎo)致的對(duì)COPD合并IPA漏診情況的發(fā)生。支氣管鏡下肺泡灌洗液(BALF)聯(lián)合血清GM試驗(yàn)對(duì)IPA的診斷與臨床實(shí)際診斷的一致性較高，較單獨(dú)檢測(cè)更有臨床價(jià)值。

在判斷GM試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)注意的是：某些臨床常用藥物可能干擾檢測(cè)結(jié)果，如哌拉西林／他唑巴坦、阿莫西林／克拉維酸等可導(dǎo)致GM試驗(yàn)出現(xiàn)假陽(yáng)性。而早期應(yīng)用具有抗曲霉菌活性的抗真菌藥物可使試驗(yàn)呈現(xiàn)假陰性結(jié)果。GM試驗(yàn)陽(yáng)性主要見(jiàn)于曲霉菌病，但還可見(jiàn)于毛霉菌、鐮刀菌等其他真菌感染。因此反復(fù)微生物學(xué)檢查和仔細(xì)的臨床評(píng)估仍然必不可少。

2016年IDSA 指出“組織病理學(xué)和無(wú)菌部位的真菌培養(yǎng)結(jié)果”是確診曲霉菌病的標(biāo)準(zhǔn)。

IPA 治療的關(guān)鍵在于盡早診斷、及時(shí)治療、盡早應(yīng)用抗真菌藥并改善免疫缺陷狀態(tài)。2016年IDSA 推薦IPA 治療的藥物包括三唑類(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑)、多烯類(兩性霉素 B及其脂質(zhì)體)和棘白菌素類(米卡芬凈或卡泊芬凈)。伏立康唑?yàn)镮PA 首選治療藥物。無(wú)法應(yīng)用伏立康唑以及曲霉菌感染初始治療無(wú)效時(shí)可采用兩性霉素 B及其脂質(zhì)體進(jìn)行補(bǔ)救治療。對(duì)中性粒細(xì)胞長(zhǎng)期減少的患者及肺移植受者可考慮使用兩性霉素 B霧化吸入進(jìn)行預(yù)防性治療。棘白菌素類也是IPA補(bǔ)救治療的有效藥物(單用或聯(lián)合用藥),但不建議用于IPA 常規(guī)單藥治療。多烯類或唑類藥物與棘白菌素類聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同或加強(qiáng)作用。補(bǔ)救藥物的調(diào)整可在當(dāng)前方案中添加其他抗真菌藥,或聯(lián)合使用與初始治療方案類別不同的抗真菌藥。選用藥物包括兩性霉素 B脂質(zhì)制劑、米卡芬凈、卡泊芬凈、泊沙康唑或伊曲康唑。IPA 的療程至少6~12周。

肺曲霉菌病的其他治療包括免疫增強(qiáng)劑、營(yíng)養(yǎng)支持、治療基礎(chǔ)疾病等。

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