Amivantamab（JNJ-372）為靶向EGFR/MET雙特異性抗體，為全球首個(gè)獲批EGFR exon 20ins靶向藥，用于含鉑化療進(jìn)展的EGFR exon 20ins非小細(xì)胞肺癌治療。目前臨床數(shù)據(jù)顯示Amivantamab治療此類患者的客觀緩解率達(dá)40%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)8.3個(gè)月，中位總生存期高達(dá)22.8個(gè)月【1】。Amivantamab聯(lián)合化療有可能進(jìn)一步提高療效，進(jìn)軍一線治療。

Amivantamab，EGFR exon 20ins二線治療新標(biāo)準(zhǔn)

FDA的批準(zhǔn)Amivantamab上市是基于CHRYSALIS研究的數(shù)據(jù)，療效評(píng)估隊(duì)列納入81例含鉑化療耐藥患者，所有患者均接受過(guò)含鉑化療，46%的患者接受過(guò)免疫治療，25%的患者接受過(guò)包括三代靶向藥在內(nèi)的EGFR靶向治療【1】。可以說(shuō)這些患者已經(jīng)把上的藥物都大部分用過(guò)了。

研究結(jié)果顯示Amivantamab治療的客觀緩解率（ORR）為40%，有3例（4%）完全緩解，29例（36%）部分緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.1個(gè)月。39例（48%）疾病穩(wěn)定，臨床獲益率為74%。81例患者的中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS高達(dá)22.8個(gè)月【1】，這在后線治療中是非常不錯(cuò)療效。

Amivantamab后線治療的效果不錯(cuò)，用于一線治療（初治）如何進(jìn)一步提高療效呢？或許可借鑒同樣是單抗藥物的曲妥珠單抗。

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曲妥珠單抗聯(lián)合化療的研究

曲妥珠單抗是HER2陽(yáng)性乳腺癌最重要的靶向藥物。早在1998年，基于H0648g研究和M77001研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于一線治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌。曲妥珠單抗單藥治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合效果更好。HERNATA研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，總生存期（OS）達(dá)近40個(gè)月。對(duì)于應(yīng)用曲妥珠單抗后疾病進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中明確建議可保留曲妥珠單抗，更換化療藥物。

為何曲妥珠單抗聯(lián)合化療療效更好呢？原來(lái)曲妥珠單抗除了通過(guò)阻斷HER2信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖外，還能激活ADCC，即抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，原理就是單抗藥物跟腫瘤細(xì)胞表面的特定受體結(jié)合后就掛在腫瘤細(xì)胞表面，免疫系統(tǒng)就誤以為這是細(xì)菌或病毒入侵，就會(huì)派出免疫細(xì)胞，主要是NK細(xì)胞去裂解被抗體結(jié)合的腫瘤細(xì)胞，屬于細(xì)胞免疫。

早在2012年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)收錄的一篇摘要[2]中，研究者就通過(guò)臨床前研究證實(shí)了化療可通過(guò)增強(qiáng)曲妥珠單抗的ADCC效應(yīng)進(jìn)而協(xié)同提升曲妥珠單抗對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的抗腫瘤作用。該研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)經(jīng)多西他賽作用后的HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞株，與采用免疫印跡法檢測(cè)化療后的HER2陽(yáng)性乳腺癌動(dòng)物模型一致，乳腺癌細(xì)胞的NKG2D (MICA、MICB、ULBP1、ULBP2) 和DNAM-1 (CD112、CD155) 配體表達(dá)均提升了約50%，從而增強(qiáng)了曲妥珠單抗抗體介導(dǎo)的ADCC。經(jīng)共聚焦顯微鏡下評(píng)估，經(jīng)多西他賽作用后的HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞株NK受體表達(dá)升高與癌細(xì)胞骨架破壞水平呈正相關(guān)；同時(shí)，化療后72小時(shí)，NK受體表達(dá)回到了基礎(chǔ)水平，提示了NK受體表達(dá)的持續(xù)升高對(duì)化療誘導(dǎo)的曲妥珠單抗ADCC效應(yīng)的重要性。

Tsavaris等[3]的研究結(jié)果顯示，紫杉醇和多西他賽均可增加血清干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-2、白介素-6和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）水平，促進(jìn)NK和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）活性，多西他賽作用強(qiáng)于紫杉醇。其中白介素-2通過(guò)刺激、活化參與ADCC作用的效應(yīng)細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）來(lái)發(fā)揮作用。

利用對(duì)曲妥珠單抗耐藥的HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌移植物模型進(jìn)行研究，對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇與紫杉醇單藥的抗瘤作用，結(jié)果顯示，盡管腫瘤細(xì)胞已對(duì)曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性，但當(dāng)與化療藥物聯(lián)用時(shí)，仍能繼續(xù)發(fā)揮其抗腫瘤作用；而這一作用機(jī)制可能與腫瘤組織基因譜發(fā)生可逆性改變及曲妥珠單抗的ADCC效應(yīng)相關(guān)。

總之曲妥珠單抗聯(lián)合化療的臨床應(yīng)用和臨床前研究表明單抗類藥物聯(lián)合化療藥物可通過(guò)增強(qiáng)ADCC效應(yīng)提高療效，延緩耐藥。

Amivantamab聯(lián)合化療正在進(jìn)行時(shí)

臨床前研究揭示了Amivantamab 誘導(dǎo)抗腫瘤作用的多種機(jī)制。Amivantamab 在具有經(jīng)典EGFR突變和c-MET擴(kuò)增以及EGFR exon 20ins 和T790M突變的多種細(xì)胞系中誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的、抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。此外，Amivantamab 介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的相互作用，導(dǎo)致 EGFR 和 c-MET 受體從腫瘤細(xì)胞表面被免疫細(xì)胞吞噬，從而下調(diào)EGFR和c-MET受體及其下游信號(hào)傳導(dǎo)。最后，額外的臨床前數(shù)據(jù)表明Amivantamab的Fc非依賴性作用通過(guò)和腫瘤細(xì)胞表面的EGFR、c-MET受體結(jié)合，抑制EGFR、c-MET信號(hào)通路【4】。

圖一 Amivantamab的抗腫瘤機(jī)制【4】

Amivantamab的抗腫瘤效應(yīng)依賴于NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的免疫作用，而化療殺傷腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)各種激活、募集NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放，因此Amivantamab聯(lián)合化療有可能會(huì)提高療效。

目前Amivantamab聯(lián)合卡鉑+培美曲塞一線治療（初治）EGFR exon 20ins晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究正在進(jìn)行招募，該研究有望為EGFR exon 20ins提供一種更有效的一線治療方案，延長(zhǎng)患者生存期。