融媒體記者 王麗娜

非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療是目前研究最多、進展最快的領(lǐng)域，由于其相比傳統(tǒng)化療具有高效低毒的優(yōu)勢，已成為目前臨床驅(qū)動基因陽性肺癌患者的主要治療方式。在已知的驅(qū)動基因中，表皮生長因子受體（EGFR）突變又被成為“黃金突變”，它是靶向藥中發(fā)展最快、藥物最多的突變之一，目前進入臨床的有三代靶向藥物，為無數(shù)本來已失去希望的晚期肺癌患者點燃生命之光。

與化療相比，EGFR靶向藥物具有有效率高、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，但其或早或晚都會出現(xiàn)的耐藥問題是醫(yī)患心中的隱憂。在還沒有更新的藥物被研發(fā)出來的情況下，如何用好手里的靶向藥，成了腫瘤醫(yī)生都要面對的話題，是先用一代，耐藥后再用二代？還是直接用有效率最高的三代？如何用藥讓EGFR突變患者生存獲益最大化，針對這一問題，《醫(yī)師報》特邀采訪了青島大學附屬醫(yī)院腫瘤化療科主任于壯教授。

于壯教授

EGFR-TKI是EGFR突變肺癌患者一線治療最佳選擇

“在臨床中，肺腺癌和一些少吸煙和不吸煙的鱗癌患者在開始診斷時都要進行基因檢測，以找到其基因突變的位點，針對不同位點采取不同的靶向藥物治療，患者病情會得到很好的控制，有些晚期患者經(jīng)過靶向治療，生存時間甚至可以延長10年。靶向治療是肺癌治療史上的一次飛躍?！庇趬呀淌诒硎荆S著臨床技術(shù)的進步，肺癌驅(qū)動基因越來越多地被發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者潛在的致癌驅(qū)動基因中，已被識別的有表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1融合基因、MET基因擴增等。

亞洲肺腺癌患者中有40%~60% 都能找到EGFR突變。EGFR突變位于編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的外顯子，可使 EGFR激酶活性增加，信號通路的持續(xù)激活和細胞增殖、分化，從而導致腫瘤細胞生長失控。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI） 通過結(jié)合胞內(nèi)酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點，抑制EGFR信號通路，從而抑制腫瘤生長。針對EGFR突變的NSCLC患者，EGFR-TKI是目前一線治療的最佳選擇。

于壯教授介紹，EGFR 家族成員包括人表皮生長因子受體（HER）1、HER2、HER3及 HER4。第一代EGFR-TKI靶向藥物主要通過疏水鍵可逆結(jié)合于EGFR，所以臨床治療效果有限，治療時間持續(xù)相對較短，約10個月左右。第二代EGFR-TKI靶向藥物以共價鍵和 HER1、HER2 和 HER4 不可逆結(jié)合，結(jié)合相對較牢固，且具有多靶點拮抗作用，所以二代靶向藥物作用時間長，有效性高。“我參加過阿法替尼對晚期肺癌驅(qū)動基因陽性患者的一線治療，現(xiàn)在還有患者疾病穩(wěn)定，粗略算來無進展生存期已7年，這樣患者就有機會等到一個又一個新藥上市?！?/p>

2+3序貫治療讓驅(qū)動基因陽性肺癌患者“跑得更長更穩(wěn)”

隨著用藥時間的延長，臨床上很多患者都會面臨一代、二代靶向藥耐藥的問題，“患者耐藥后，需要再次進行基因檢測，約50%的耐藥患者會出現(xiàn)T790M耐藥突變?！庇趬呀淌诒硎尽Ｈ邢蛩幙捎糜谥委熅植客砥诨蜣D(zhuǎn)移性EGFR-T790M突變陽性的NSCLC。這意味著一二代靶向藥物耐藥后可以選擇三代藥物作為后線治療方案。

EGFR陽性肺癌患者的靶向治療面對三種選擇：一代序貫三代（1+3）、2+3、3+X，該如何選擇用藥順序才能讓患者獲益最大化？

于壯教授解釋，1+3用藥方案中，一代靶向藥物相比于后兩代來說，患者發(fā)生耐藥快、治療效果弱，所以1+3方案患者受益有限。

2+3，是使用阿法替尼為代表的二代靶向藥物作為一線治療，二代藥物單藥可以使EGFR陽性肺癌患者維持一年半甚至更長時間?；颊吣退幒?，經(jīng)過基因檢測，如果有T790M，再序貫使用奧希替尼為代表的三代靶向藥物。這種方案中，患者初始有較長時間的穩(wěn)定，可以轉(zhuǎn)化成總生存獲益。在GioTag真實世界研究中，最終分析數(shù)據(jù)顯示，“2+3”序貫治療為亞裔EGFR Del19突變患者帶來長達45.7個月（近4年）中位總生存期。

3+X，三代藥用于一線治療可使患者獲得一年半甚至更長的疾病穩(wěn)定時間，但出現(xiàn)耐藥后，再做基因檢測會有很多未知的靶點出現(xiàn)，后線針對性的靶向治療正在研究中，目前三代靶向藥耐藥后，臨床治療只能使用化療或者免疫治療。

于壯教授表示，臨床醫(yī)生在治療患者時希望患者像跑馬拉松，可以跑得遠、跑得長、跑得穩(wěn)，而不僅僅像400米那樣跑得快，在這三個模式中，2+3是比較合理的，真正讓患者在近期和遠期都能獲益的治療方案。

晚期肺癌患者不光要活得長 還要活得好

晚期肺癌患者藥物治療可以粗分為三大類，最常見的是“殺敵三千自損八百”的化療?；熀蠡颊邥l(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，還可能會出現(xiàn)貧血、血小板降低等問題。

第二類是免疫治療，PD-1/PD-L1單抗，患者用藥后會引起免疫排斥，導致一系列的免疫性肝炎、心肌炎等。

第三類是靶向藥物。靶向藥物和化療、免疫治療的區(qū)別在于它只針對腫瘤細胞，所以不良反應(yīng)相對較少，但也需被關(guān)注。首先是皮膚黏膜損傷，患者表現(xiàn)為皮疹、瘙癢，也有患者發(fā)生腹瀉。此外，有些藥物如一代靶向藥物吉非替尼通過肝臟代謝，會造成患者藥物性肝損傷。少部分患者還會出現(xiàn)血液學毒性，如一過性的貧血等。

靶向治療和免疫治療、化療相比，其方便性在于它是門診治療，患者不需住院，只需在家中服藥，所以，對這類患者更需加強藥物不良反應(yīng)的宣教，并指導患者定時隨訪。醫(yī)生也要密切關(guān)注患者肝腎功能變化及皮膚黏膜的表現(xiàn)。如果患者出現(xiàn)了皮損、皮疹、口腔黏膜炎等，應(yīng)積極對癥治療。要預(yù)防患者因出現(xiàn)不能耐受的皮疹等原因停藥減量，錯失后續(xù)治療機會。

以阿法替尼為例，其皮疹等反應(yīng)相對較常見。一方面，需要醫(yī)生重視，給患者做宣教，并進行局部處理，如使用皮膚黏膜保護劑和抗過敏藥物；另一方面，在觀察到患者原發(fā)病穩(wěn)定后，可適當減少藥物用量。

于壯教授介紹了他們團隊進行的一項針對阿法替尼的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者在前期治療有效情況下，常規(guī)用藥劑量可從40 mg/d減到30 mg/d，其病情不會因劑量下降而反彈，與此同時，藥物減量后不良反應(yīng)大大緩解。這樣患者既有較好的生活質(zhì)量，同時肺癌也能得到控制?！八裕谂R床對肺癌患者進行治療時，我們不單要關(guān)注其病情變化，同時，也要關(guān)注患者生活質(zhì)量的提升，這也是醫(yī)生的價值所在?！庇趬呀淌诳偨Y(jié)。

目前，隨著肺癌患者臨床可以使用的藥物越來越多，患者能得到更長時間的生存?，F(xiàn)有臨床研究證實，靶向藥物的用藥順序可以極大影響患者的生存時間，所以腫瘤醫(yī)生為患者制定用藥計劃時，需要對其長期用藥方案全面考慮，選擇對患者更優(yōu)效的方式。