腦出血雖然在卒中人群中僅占10%-15％，但其死亡率較高（第1年高達(dá)60％），對社會造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。腦出血主要分為自發(fā)性和創(chuàng)傷性，其中自發(fā)性腦出血最常見的原因為高血壓病和淀粉樣腦血管病，兩者約占自發(fā)性腦出血的80%，兩者不僅可以通過導(dǎo)致腦出血的發(fā)生間接導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，也可直接導(dǎo)致認(rèn)知功能的衰退。

認(rèn)知功能障礙從病理生理機制上主要包括血管性和神經(jīng)退變性等類型的認(rèn)知功能障礙，前者主要由大血管源性和小血管源性所導(dǎo)致，后者多為衰老基礎(chǔ)上的進(jìn)行性神經(jīng)退變。2011年《血管性認(rèn)知障礙診治指南》定義VCI為腦血管病危險因素、顯性或非顯性腦血管病引起的認(rèn)知功能障礙綜合征。2014年國際血管行為和認(rèn)知障礙協(xié)會（society for vascular behavioral and cognitive disorders，VASCOG）提出血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive  disorders，VCDs）這一新術(shù)語來完善VCI這一診斷，VCDs包括腦血管本身的疾?。X出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血），也包括心臟病變與顱外大血管病變所導(dǎo)致的腦灌流異常引起的認(rèn)知功能障礙。同時VASCOG確定了7類認(rèn)知功能障礙：注意力和處理速度、額葉執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶、語言、視覺結(jié)構(gòu)-感知能力、實踐-直覺-身體圖式和社會認(rèn)知，為認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究提供了依據(jù)。

既往眾多研究證明腦血管病危險因素包括高血壓病、糖尿病和高脂血癥等，腦血管病包括腦梗死和腦出血、腦白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等。因此，診斷腦出血性VCI應(yīng)需滿足：①明確的腦出血病史（包括腦實質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫等）；②認(rèn)知功能障礙與腦出血之間有明確的因果及時間關(guān)系；③急性期影像學(xué)可見相應(yīng)的出血證據(jù)。

2.1 淀粉樣腦血管病  自發(fā)性淀粉樣腦血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是一種常見的和年齡相關(guān)的腦小血管疾病，老年人自發(fā)性腦葉出血通常歸因于CAA，而CAA相關(guān)的腦出血復(fù)發(fā)率極高。2017年Andreas Charidimou等發(fā)表的薈萃分析表明，與非CAA相關(guān)腦出血相比，CAA相關(guān)的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險增加了7倍。

既往CAA的確診需要病理學(xué)證據(jù)，臨床診斷率低。近期研究提示CAA臨床診斷通過腦葉微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和皮質(zhì)淺表性硬化、腔隙及出血的形態(tài)來輔助診斷，在改良波士頓標(biāo)準(zhǔn)中提出，腦葉多發(fā)CMB可以支持CAA的診斷。Marco Pasi等認(rèn)為腦葉多發(fā)腔隙也與CAA相關(guān)。Mark A Rodrigues等提出，蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血呈指樣突起（影像學(xué)表現(xiàn)）及載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4基因型可以輔助診斷CAA；當(dāng)蛛網(wǎng)膜下腔出血和其他任一個變量同時存在時，診斷CAA的特異性達(dá)96%，而作為排除標(biāo)準(zhǔn)，上述3項變量都缺乏時可以排除CAA。但上述方法識別早期CAA仍很困難，因為早期CAA在MRI上較少出現(xiàn)多發(fā)病灶（主要是出血）或缺乏特征性CAA表現(xiàn)。Nicolas Raposo等報道，CAA相關(guān)腦出血的皮層florbetapir（示蹤劑）攝取率明顯高于深部腦出血，提示以florbetapir  F18為示蹤劑的PET有助于診斷CAA相關(guān)腦出血。

CAA所致的認(rèn)知功能障礙有其臨床獨特性，Nevicia F. Case等比較了CAA、AD、輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和缺血性卒中患者認(rèn)知功能障礙特點，發(fā)現(xiàn)與其他各組比較后，CAA的總體認(rèn)知功能損害特征更類似于VCI。Gargi Banerjee等發(fā)現(xiàn)CAA與癥狀性腦出血發(fā)生前認(rèn)知功能下降有關(guān)，這提示CAA發(fā)生時的小血管破壞可獨立導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

2.2 高血壓血管改變  高血壓是腦血管疾病中重要的可干預(yù)因素。而眾多研究表明高血壓同樣是VCI的一個重要危險因素。高血壓導(dǎo)致認(rèn)知障礙的可能機制包括：①高血壓可以導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)的破壞，促進(jìn)動脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦血管自動調(diào)節(jié)機制障礙，從而導(dǎo)致白質(zhì)受損；②腦小血管病長期負(fù)荷增高，導(dǎo)致玻璃樣變及管腔狹窄閉塞改變，相應(yīng)供血區(qū)域腦白質(zhì)缺血缺氧，神經(jīng)突觸連接及髓鞘完整性破壞，如累及額葉等，則導(dǎo)致皮質(zhì)下認(rèn)知功能環(huán)路損害，從而出現(xiàn)執(zhí)行功能等的損害；③長期高血壓可減少大腦皮質(zhì)毛細(xì)血管數(shù)量，導(dǎo)致靜息腦血流量、腦血管儲備功能及腦循環(huán)調(diào)節(jié)機制降低，全腦體積和海馬體積均減小，促進(jìn)神經(jīng)退變；④高血壓可通過氧化應(yīng)激機制激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）信號通路，促進(jìn)β淀粉樣蛋白沉積和磷酸化Tau蛋白積聚，加重了認(rèn)知功能的損害。

近期研究提示，中年高血壓患者的晚年認(rèn)知功能障礙風(fēng)險增高。2016年AHA關(guān)于高血壓對認(rèn)知功能影響的科學(xué)聲明中，認(rèn)為中年高血壓導(dǎo)致遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙證據(jù)明確，但老年高血壓與認(rèn)知功能障礙之間關(guān)系尚不明確。來自荷蘭的基于社區(qū)人群的老年人降壓治療停藥（Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly People，DANTE）研究觀察了老年人群停止降壓治療對認(rèn)知功能的影響，研究入組385例75歲以上行降壓治療伴MCI而無嚴(yán)重心血管疾病的高血壓患者，按1∶1比例隨機分為停藥組和持續(xù)降壓組，入組后治療2年停藥組停藥，停藥16周后開始隨訪評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)停用降壓藥物并不能改善老年MCI患者的認(rèn)知狀態(tài)、心理學(xué)或一般日常功能。而Bo Qin等通過對976例社區(qū)老年高血壓患者進(jìn)行5年的隨訪發(fā)現(xiàn)老年人的血壓波動可能會加速認(rèn)知功能下降，且主要表現(xiàn)為語言記憶和單詞記憶能力的下降；55-64歲的患者舒張壓波動大與認(rèn)知功能減退較快有關(guān)，但是65歲以上的患者未出現(xiàn)這一特點。綜上可見老年高血壓患者的血壓控制尚需進(jìn)一步的研究，應(yīng)對患者采用個體化的降壓方案。

2.3 腦微出血  腦微出血是較常見的一種腦血管病，其既是腦出血病因，也是腦出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素，CAA型腦出血和高血壓型腦出血在腦出血的發(fā)病部位上有著不同的表現(xiàn)，發(fā)生在腦葉區(qū)域的腦出血更有可能是由腦淀粉樣血管病引起，且多伴有認(rèn)知功能損害。

David J. Werring等通過Logistic回歸分析證實腦微出血是認(rèn)知損傷的獨立預(yù)測因子，微出血灶數(shù)量和受損認(rèn)知域數(shù)量之間存在相關(guān)性（r=0.44，P=0.03）。2016年Saima Hilal等對不同人種進(jìn)行了信息收集及分析，發(fā)現(xiàn)CMB是認(rèn)知功能下降的獨立危險因素，CMB的存在也與腦出血的風(fēng)險相關(guān)。Andreas Charidimou等薈萃分析10項前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)CMB的存在與腦出血的風(fēng)險相關(guān)性高于缺血性卒中。之后Duncan Wilson等納入更多不同人種的多項隊列的大樣本研究，并增加CMB數(shù)量（負(fù)荷）這一量化因素，得出更明確的結(jié)論：CMB數(shù)量比種族更能預(yù)測缺血性卒中和腦出血的風(fēng)險；隨著CMB數(shù)量的增加，腦出血的絕對風(fēng)險超過缺血性卒中的絕對風(fēng)險。2017年Kui Kai Lau等報道，≥5個微出血、獨立的血管危險因素、抗血栓藥物使用和小血管疾病的其他神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物（皮質(zhì)下和腦室周圍白質(zhì)高信號、基底節(jié)和半卵圓中心血管周圍間隙、腔隙）是國人繼發(fā)性腦出血的獨立預(yù)測因子；在缺血性卒中患者中，不論CMB的數(shù)量還是位置，都不能預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，如果CMB數(shù)量<5個，則不應(yīng)將腦微出血的存在視為抗血小板藥物的禁忌證，因為復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險超過了腦出血風(fēng)險；對于腦微出血灶數(shù)量≥5個的患者，腦出血的長期風(fēng)險與復(fù)發(fā)性缺血性卒中相似，因此應(yīng)個體化選擇抗血小板藥物。

有研究表明腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙擴大、血管源性腔隙、腦微出血等與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。2018年Stroke上發(fā)表的最新研究表明血管周圍間隙作為一種腦小血管疾病，并不能預(yù)測認(rèn)知功能衰退，但腔隙可預(yù)測認(rèn)知功能衰退，這項研究強調(diào)了區(qū)分腔隙和血管周圍間隙在研究血管性認(rèn)知障礙中的重要性。

3.1 腦出血前發(fā)生認(rèn)知功能障礙  相當(dāng)比例的腦出血患者在發(fā)病前已有認(rèn)知功能障礙，這可歸因于上文所提及的多種導(dǎo)致腦出血發(fā)病的腦血管危險因素及腦小血管疾病的直接作用。2012年Sarah T. Pendlebury發(fā)現(xiàn)卒中前癡呆的患病率為15%，且發(fā)生缺血性卒中或腦出血的患者卒中前癡呆的發(fā)生率相當(dāng)。2010年，Charlotte Cordonnier等入組417例腦出血患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)病前癡呆總體患病率為16%，其中腦葉組癡呆患病率最高（23%），深部出血組為12%，后顱窩出血組為9%。2017年Mona Laible入組了89例腦出血急性期患者，其中16例（18%）為腦出血前認(rèn)知功能障礙，8例（8.9%）為腦出血前癡呆，作者指出腦出血發(fā)病前存在較高頻率的認(rèn)知功能障礙，提示導(dǎo)致腦血管病發(fā)生的血管病變因素可能在認(rèn)知功能障礙發(fā)展過程中起著重要作用。2018年Gargi Banerjee等發(fā)表的一項前瞻性多中心隊列研究也支持了這一觀點，該研究入組166例腦出血患者，通過單因素和多因素分析后顯示，CAA是腦出血前認(rèn)知功能下降的獨立危險因素，且CAA越嚴(yán)重，認(rèn)知功能下降程度越重。

3.2 腦出血后發(fā)生認(rèn)知功能障礙  卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）作為卒中常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響著卒中后患者的生存質(zhì)量。2018年Stroke發(fā)表的一項研究顯示卒中發(fā)生能改變患者的認(rèn)知功能狀態(tài)軌跡，尤其是老年人及心源性卒中患者卒中后的整體認(rèn)知功能下降最明顯。Alessandro Biffi等將腦出血后癡呆分為早發(fā)的腦出血后癡呆（early post intracerebral hemorrhage dementia）和遲發(fā)的腦出血后癡呆（delayed post intracerebral hemorrhage dementia），研究探討了與這兩種癡呆相關(guān)的危險因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血腫大小和出血是否發(fā)生在腦葉與早發(fā)的腦出血后癡呆有關(guān)，與遲發(fā)的腦出血后癡呆無關(guān)。2012年，Pierre Yves Garcia等在一項回顧性橫斷面研究中首次評估了腦出血隊列中認(rèn)知功能障礙的發(fā)病頻率和模式，經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)出院時mRS>1分和出血量是患者發(fā)生癡呆的預(yù)測因素。2016年，Solène Moulin等發(fā)表的前瞻性研究探討了腦出血后發(fā)生癡呆的風(fēng)險，研究入組218例卒中發(fā)病前無癡呆的自發(fā)性腦出血患者，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性腦出血存活患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險很大，尤其卒中后第一年的風(fēng)險最大；腦葉出血患者新發(fā)癡呆發(fā)生率是非腦葉腦出血患者的2倍；存在CAA是導(dǎo)致新發(fā)癡呆的一個促進(jìn)因素。這些發(fā)現(xiàn)與Alessandro Biffi等的研究結(jié)果一致。

綜上所述，針對認(rèn)知功能障礙的研究從病理生理機制及相關(guān)腦小血管病層面進(jìn)行分析，從而制定個體化的干預(yù)方案來預(yù)防和治療腦血管病相關(guān)的認(rèn)知疾病。腦血管病的各種因素往往互為因果，把腦血管病、腦小血管病及認(rèn)知功能障礙一同探討，更有助于為腦出血相關(guān)認(rèn)知功能障礙的早期干預(yù)及治療提供思路。

中國卒中雜志  2019年2月第14卷第2期

作者：劉若茜 陶帶花 韋艷秋（大連醫(yī)科大學(xué)研究生院）徐?。ㄊ锥坚t(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心認(rèn)知障礙科 國家神經(jīng)系統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)研究中心）