【云講壇】程宇琪抗精神藥物對心血管系統(tǒng)的影響

lsjtg 2021-11-25

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以下為程宇琪教授在菁睿云講壇一精神分裂癥系列講座上精彩演講的主要內(nèi)容《抗精神病藥物對心血管系統(tǒng)的影響》：

▎不良事件&不良反應

提及不良反應，首先應分清藥物不良事件與藥物不良反應的概念。不良事件指治療期間發(fā)生的任何非預期或不良的醫(yī)療事件，若發(fā)生于藥物治療期間則稱為藥物不良事件，但該事件不一定與用藥有因果關(guān)系。藥物不良反應指用藥引起的任何對機體的不良作用。我國《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》中定義為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應。

▎抗精神病藥物與心血管系統(tǒng)不良事件的聯(lián)系

心血管系統(tǒng)不良事件是抗精神病藥物治療過程中重點關(guān)注的問題之一。截至目前，抗精神病藥物藥理作用為多靶點機制，其有效拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)的4類神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)包括：多巴胺D₂、D₃、D₄受體、毒蕈堿樣M受體、α-腎上腺素受體和組胺H₁受體。而多巴胺系統(tǒng)、腎上腺素系統(tǒng)及毒蕈堿樣系統(tǒng)與外周心血管系統(tǒng)密切相關(guān)?？咕癫∷幬锏目鼓憠A能反應較為常見，通常表現(xiàn)為口干、便秘、尿潴留、竇性心動過緩、QRS延長等癥狀；拮抗α₁-腎上腺素受體可引起直立性低血壓、QT間期延長及過度鎮(zhèn)靜等癥狀。

第一代抗精神病藥物主要引起心律不齊和低血壓、QT間期延長、T波倒置U波頻率明顯上升，收縮力下降，房室傳導阻滯和竇性心動過速也時有發(fā)生。第二代抗精神病藥物心血管不良反應較第一代藥物減少，主要引起QT間期延長和體位性低血壓。

中國指南抗精神病藥物常見不良反應中，第一代抗精神病藥物如氟哌啶醇、舒必利等不良反應主要為錐體外系綜合征及遲發(fā)性運動障礙。目前臨床應用較多的抗精神病藥物如氯氮平、奧氮平等不良反應多為代謝問題，如體重增加等；較為常用的利培酮等不良反應多為內(nèi)分泌問題，如泌乳素升高等。而多數(shù)抗精神病藥物均存在偶發(fā)或可疑的心血管系統(tǒng)不良反應，其中，舍吲哚導致的心血管系統(tǒng)不良反應相對最顯著，但其在臨床中幾乎不使用。齊拉西酮在大規(guī)模臨床觀察中， QT間期延長較為突出。舒必利與齊拉西酮出現(xiàn)體位性低血壓的可能性較小，奧氮平存在偶發(fā)體位性低血壓，但在臨床時有發(fā)生，需進一步觀察。新型抗精神病藥物的惡性綜合征發(fā)生率顯著低于氯丙嗪、奮乃靜等第一代抗精神病藥物¹。

QT間期包括心室除極(Q波)和復極(T波)的過程，心率增加會縮短QT長度，所以矯正心率因素后由QTc表示(QTc長度通常為400 ms左右)。QT間期延長可引起一種稱為“尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)”的潛在致命性心律失常, 臨床一般將QTc > 500 ms，或比基礎(chǔ)值增加> 60 ms時，看做有TdP的危險以及發(fā)展為心源性猝死的可能²。QT間期延長的原因通常為動作電位延長，尤其是復極化3期的延遲?？咕癫∷幬锟赡茏钄嚓栯x子通道進而對QT間期產(chǎn)生影響³。

臨床需重點關(guān)注QT間期延長的診斷，男性與女性QT間期差異較大，通常為20 ms左右，成年男性QT間期正常值<430 ms，女性<450 ms，兒童心率相對偏快，正常值<440 ms。若臨床用藥時，男性患者>450 ms，女性患者>470 ms，15歲以下的兒童>460 ms時，醫(yī)生需小心使用該藥物。臨床測量QT間期時應遵循以下4個準則⁴：

(1) QT間期應手工測量, 最好選擇12導聯(lián)心電圖中清晰顯示T波末端的肢體導聯(lián)測量；

(2) 應從QRS波起始到T波結(jié)束, 且取3 ~5個心動周期的均值；

(3) 應在延長QT間期藥物達到最大血漿濃度時測量；

(4) QT間期應根據(jù)心率加以校正。

QT間期延長一般分為原發(fā)性延長和繼發(fā)性延長，原發(fā)性延長為先天性和有家族史患者；而繼發(fā)性延長則包括后天導致的器質(zhì)性心臟病(如缺血性心臟病、心梗或心肌炎等)及心動過速、房室和竇房傳導阻滯等⁵。臨床也有很多危險因素導致患者出現(xiàn)QT間期延長，如新陳代謝異常、使用藥物時肝臟損害、高齡、女性等。在藥物方面，抗心律失常的藥物均可能導致患者出現(xiàn)心律失常；常見的抗抑郁藥如西酞普蘭與艾司西酞普蘭可引起患者心率失常；抗精神病藥物氯丙嗪、氟哌啶醇、哌迷清及硫醚嗪用于治療長期慢性精神分裂癥時需重點關(guān)注患者心率；喹諾酮類抗生素也易引起患者心律失常²。一項發(fā)表在Lancet上的薈萃分析，匯總了常用抗精神病藥物的QT間期延長風險，其中風險相對較高的為舍吲哚、氨磺必利及齊拉西酮，利培酮、奧氮平、喹硫平及氟哌啶醇風險居中，風險相對較低的藥物為魯拉西酮、阿立哌唑及帕利哌酮⁶。

為避免患者出現(xiàn)QT間期延長，臨床中應盡量選用對QT間期影響較小的抗精神病藥物，在整個治療過程中復查患者的心電圖及生化指標，出現(xiàn)QT間期延長的患者可通過補充電解質(zhì)進行糾正⁷。對于QT間期延長的患者，臨床有很多管理方法，首先需評估存在QT間期延長風險的患者，加拿大藥理學雜志中總結(jié)危險因素量表評估患者QT間期延長的風險，若患者分數(shù)權(quán)重≤7，說明風險較小；若分數(shù)權(quán)重為7~11，風險中等，需密切關(guān)注觀察；若患者分數(shù)權(quán)重≥11，風險較高，需嚴密觀察并考慮換藥或調(diào)整治療方案²。

就門診患者而言，危險因素≥7且必須使用QT延長藥物時，監(jiān)測血藥濃度達到平臺期，定期復查心電圖；對于住院患者，則盡量在服藥前及服藥后8~12小時檢查1次心電圖，若發(fā)現(xiàn)QTc延長，建議更加頻繁的檢查QTc，若情況允許，建議換藥²。

▎棕櫚酸帕利哌酮對心血管系統(tǒng)的影響

隨著棕櫚酸帕利哌酮的應用越來越多，臨床上日漸關(guān)注棕櫚酸帕利哌酮對心血管系統(tǒng)的影響。兩項棕櫚酸帕利哌酮相關(guān)的臨床研究均未發(fā)現(xiàn)棕櫚酸帕利哌酮對患者心血管系統(tǒng)有顯著影響或QT間期>480 ms的嚴重問題，也未報到室性心動過速等癥狀；但研究樣本量相對較小，需進一步研究^8,9。還有兩項納入亞洲患者及國際多中心患者的研究，棕櫚酸帕利哌酮治療期間觀察到心動過速及體位性低血壓等不良反應，但其與劑量相關(guān)；研究未觀察到患者QT間期>500 ms，研究提示臨床治療中棕櫚酸帕利哌酮在短期內(nèi)不宜增加至較大劑量^10,11?；谏鲜鲅芯浚貦八崤晾咄獙T間期效應中等偏弱，臨床上應避免其他已知會延長QTc的藥物聯(lián)合使用，如抗生素藥物、抗精神病藥物、抗心律失常藥物及其他任何已知會延長QT間期的藥物。

對既往可能存在QT間期延長或心率失常病史的患者，應避免可能會增加與延長 QT間期藥物使用相關(guān)的扭轉(zhuǎn)性室速或猝死的發(fā)生風險，如心動過緩、低鉀血癥或低鎂血癥、合并使用其他能夠延長 QTc 間期的或影響帕利哌酮代謝的藥物等。

對已知有心血管疾病(如心力衰竭、心肌梗死或缺血、傳導異常病史)、腦血管疾病或容易導致低血壓狀況(如脫水、血容量不足和降壓藥治療)的患者，使用抗精神病藥物治療時劑量需滴定。在容易發(fā)生低血壓的患者中，應考慮監(jiān)測直立位生命體征，必要時需調(diào)整降壓藥的使用，進而預防直立性低血壓和暈厥。

▎總結(jié)

臨床醫(yī)生對不良反應的處理經(jīng)驗較為豐富，但往往疏于觀察患者的不良反應，無論是在精神分裂癥的治療還是抗精神病藥物的使用過程中，反復強調(diào)臨床醫(yī)生監(jiān)測藥物不良反應至關(guān)重要。