【原】制藥巨頭紛紛卷土重來，這個賽道將跑出中國第一股

動脈網 2021-11-23

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國際著名的生物科技通訊《遺傳工程和生物技術新聞》(GEN) 在11月17日發(fā)布了全球前十位RNA生物醫(yī)藥公司的排名，Sirnaomics赫然在列，高居非上市公司類別的前三。

就在今年7月，Sirnaomics向港交所遞交了招股申請書。在最近數月核酸藥物風風火火快速增長一輪，并在國際上頻繁出現(xiàn)核酸藥物公司被大型跨國藥企收購新聞的檔口，中國將誕生核酸藥物及核酸技術第一股。實際上，IPO前Sirnaomics已經在一級市場上完成5輪融資，投資方包括旋石資本、華潤正大生命科學基金、沃森生物、仙瞳資本、陽光融匯資本、越秀產業(yè)基金等，引入資本總額超過2.7億美元。遞交招股書前夕，Sirnaomics剛剛完成E輪融資，投后估值為6.57億美元，約合人民幣42億元。

從Sirnaomics創(chuàng)始人超過25年專注核酸藥物遞送的堅持，公司著力核酸干擾藥物全球化創(chuàng)制10多年扎實的努力，到成為資本市場的明星企業(yè)，是一群科學家和創(chuàng)業(yè)人長年的堅守，更是一部全球創(chuàng)新藥從實驗室成長到臨床應用的歷史縮影。

核酸藥物夢想照進現(xiàn)實

2017年11月，美國FDA認定Alnylam制藥公司開發(fā)的RNAi療法Patisiran為突破性療法。9個多月后，Patisiran拿到FDA藥物批件，作為治療神經退行性疾病hATTR變性的特效藥上市，自此有了人類歷史上的首款RNAi藥物。無論是對頭部核酸藥企Alnylam，還是全球眾多仍在堅持核酸新藥創(chuàng)制的團隊而言，這都是開創(chuàng)性的里程碑。它表明了長期制約小核酸藥物的發(fā)展、曾讓跨國藥企望而卻步的藥物遞送問題，已經有了可行的解決方案：將核酸藥這種劑量更小、作用時間更長的新一代藥物得以被安全、有效地送進患者細胞。也是從2018年開始，羅氏、諾華、禮來、安進、再生元等跨國藥企紛紛斥重金又再扎進核酸藥物的藍海。

截至目前，全球共有4款siRNA藥物、8款ASO藥物獲批上市，其中Ionis研發(fā)的ASO藥物Spinraza在2019年銷售額達到20.97億美元，是小核酸藥物領域的首款“重磅炸彈”。而核酸藥物真正“出圈”是在新冠疫情爆發(fā)以來，Moderna和BioNTech歷時短短數月開發(fā)出基于mRNA的新冠疫苗，上市僅一個季度就創(chuàng)造了數十億美元的全球收益，Moderna股價飆升到市值一度超越百年藥企默沙東。核酸藥物被戲稱為“可以拯救宇宙的技術”，重新站在了聚光燈下。

與此同時，國內核酸藥物的開發(fā)探索也是方興未艾。盡管起步比Alnylam、Ionis等明星企業(yè)稍晚幾年，國內的核酸藥物領域仍聚集了像Sirnaomics、瑞博生物、銳博生物、吉瑪基因、舒泰神等多家深耕多年的專業(yè)團隊。而隨著藥明康德、凱萊英、博騰生物等藥物供應鏈企業(yè)紛紛布局核酸藥物產能，國內的核酸藥物產業(yè)生態(tài)正在不斷成熟。有從業(yè)者告訴動脈網，即便放眼全球，國內核酸藥物領域的供給側優(yōu)勢也十分明顯，“一些在美國做開發(fā)的核酸藥物企業(yè)，已經開始頻繁與中國的原料藥廠商合作?！?/span>

與Alnylam天使投資人擦肩而過的技術派

Sirnaomics創(chuàng)始人陸陽博士長期致力于核酸藥物的研發(fā)創(chuàng)制，并開創(chuàng)性地采用多肽納米粒子（PNP）作為核酸藥物遞送平臺，將RNAi藥物適應癥范圍從肝細胞相關疾病拓展到腫瘤，在全球范圍內推進臨床試驗。同時，著重引進國際業(yè)內專家、推動源頭創(chuàng)新，利用優(yōu)化的GalNAc藥物遞送技術，使Sirnaomics的技術平臺更加多元化。

早在2000年，陸陽博士就與同是來自諾華的同事基于PNP導入技術創(chuàng)立了一家名為Intradigm的生物科技公司。6年后，Intradigm被以基因泰克為首的投資團隊收購，陸陽博士也逐步轉戰(zhàn)國內。作為少數真的看到勝利曙光的技術派，陸陽博士堅信核酸藥物作為一種比抗體藥物更上游的作用機制，能夠在復雜疾病治療中發(fā)揮更大的作用，甚至改變傳統(tǒng)療法的游戲規(guī)則。

人們通常所講的核酸藥物主要包括反義核酸藥物（ASO）、小干擾核酸藥物（siRNA）、核酸適配體藥物（Aptamer）、信使RNA（mRNA）藥物等，它們通過擾亂從DNA到蛋白間中心法則的作用機制來阻斷特定蛋白形成，以實現(xiàn)治療疾病的目的。在Moderna因新冠mRNA疫苗一炮走紅前，ASO和siRNA是相對主流的核酸藥物類型。其中，siRNA是核酸干擾機制（RNAi）下的一種常見分子，后者在諾獎加持下頗受產業(yè)界關注，前文提到的跨國藥企大舉布局核酸藥物，也多選擇了siRNA。

從某種意義上講，核酸藥物可能是人類最理想的藥物類型，兼具長效、低成本、適應癥廣泛的優(yōu)點。

具體而言，核酸藥物直接靶向mRNA，并阻止疾病相關蛋白質的產生來調節(jié)細胞外及細胞內各種蛋白質的表達，因此有可能擴大藥物靶點的選擇范圍。這種作用機制相當于利用自然生物過程進行基因沉默，隨著技術的改進，細胞毒性及免疫原性的風險也顯著降低。

以諾華擲重金（97億美元）收購的Leqvio^?(inclisiran)（一種用于降膽固醇的以PCSK9為靶點的核酸干擾藥物）為例，患者只需要每年打兩針，就可以達到每月打兩針的同一靶點的單抗藥物效果。而且這一長效性特點，可在不同靶點和多種適應癥的核酸干擾藥物中顯示出來。

數據顯示，Alnylam正啟動II期臨床試驗的zilebesiran，可以實現(xiàn)對高血壓病患者半年一次的皮下注射給藥。而Sirnaomics的STP122G在近期完成的非人靈長類動物試驗中顯示出超過140天的靶點抑制效果。此外，相比傳統(tǒng)藥物，核酸藥物每次所需的劑量更小，生產工藝所涉及的硬件投入也更少，從而制造成本更低。

當然，眼下的核酸藥物還遠未達到理想狀態(tài)。例如，渤健公司用于治療脊髓性肌萎縮癥的ASO藥物諾西那生鈉注射液就曾因為高價引發(fā)大眾關注。不過，隨著全球核酸藥物需求持續(xù)增長，刺激供給側不斷發(fā)力，最終會通過成熟的產業(yè)生態(tài)降低核酸藥物價格。有從業(yè)者告訴動脈網，核酸藥物實現(xiàn)規(guī)模化生產后，治療費用可能降低到抗體藥物的1/3，而這中間幾乎沒有了技術的壁壘，只等需求積累。從這個意義上講，核酸藥物真正面臨的挑戰(zhàn)，是適應癥的拓展。破解這一難題涉及復雜的技術邏輯，這也是陸陽博士過去20多年一直在專注的探索。

這里稍微展開一點，siRNA是由人工合成、含有19–25個核苷酸長度的雙鏈RNA分子，研究者通過設計它們的序列制造出抑制特定的致病蛋白質，實現(xiàn)與從編碼目標蛋白質的基因轉錄的mRNA的短區(qū)域互補。換言之，核酸藥物是一種作用機制比抗體藥物或者小分子藥物更上游的藥物，它的工作場景在細胞內，這就意味著如何將工程化的RNA分子遞送到位，會成為核酸藥物成藥的最大掣肘。事實也確實如此，甚至在Alnylam摸透GalNAc的工藝要領，并以此遞送RNA分子前，人們對于核酸藥物最終能否進入臨床還莫衷一是。

在很多場景中，GalNAc定義了核酸藥物的邊界。但Sirnaomics選擇了不同的道路，做到了GalNAc做不到的事情。創(chuàng)立Sirnaomics前，陸陽博士曾在諾華工作超過7年，主要參與這家跨國巨頭的早期基因治療藥物開發(fā)，深諳各種導入系統(tǒng)的做法和優(yōu)劣，其中就包括后來成為Sirnaomics關鍵底層技術PNP。PNP由天然氨基酸組成，其降解物天然無毒，同時克服了藥物的靶向性和穩(wěn)定性障礙，在進入肝細胞以外的細胞類型上的靶向性和效率上較之GalNac和更早以前的LNP都更勝一籌。此外，由于PNP可同時攜帶多個不同靶向的siRNA，讓其在同一靶向細胞中產生協(xié)同的基因沉默效應，從而提高RNAi的藥物療效。

這里有個插曲。陸陽博士基于PNP技術創(chuàng)立Intradigm之初，曾與Alnylam的天使投資人有過接觸。盡管后來合作并未達成，這個橋段多少增加了他堅持下去的決心。而當看到Alnylam基于GalNAc技術持續(xù)創(chuàng)制出了一系列核酸藥物，陸陽博士也更加堅信當初的選擇沒有錯，開發(fā)核酸藥物畢竟是個不斷試錯和積累的過程，更早出發(fā)即意味著離目的地更近。

Sirnaomics的差異化拓展

發(fā)展至今，核酸藥物遞送平臺至少經歷了兩次大的迭代，和其間無數的微創(chuàng)新。

最初，核酸遞送主要依靠病毒載體以及右旋糖酐（dextran）等非病毒高分子材料，這類載體的低效和免疫原性等缺點大大限制了核酸藥物的發(fā)展。上世紀80年代末，研究人員發(fā)現(xiàn)帶正電荷的脂類分子形成的脂質納米顆粒能夠高效地轉染DNA，效率是右旋糖酐的5-100倍，這就是LNP載體的雛形。陽離子LNP在體內應用的安全風險也很快顯現(xiàn)，于是有了“可離子化”LNP的概念，為第一個上市siRNA藥物Patisiran解決了臨床應用障礙。而嚴重的過敏反應，將這一時期的核酸藥物用途局限了罕見病和癌癥等嚴重疾病。

隨后就出現(xiàn)了乙酰半乳糖胺（GalNAc）肝細胞靶向技術。乙酰半乳糖胺靶向實質是利用了三觸角型N-乙酰半乳糖胺配體，與肝實質細胞表面的快速識別乳糖的唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGPR)特異性的結合進行靶向肝細胞的藥物傳輸。這一技術可以遞送包括小分子、多肽、蛋白和核酸在內的各種藥物進入肝臟。

經過一系列微創(chuàng)新，乙酰半乳糖胺遞送技術顯現(xiàn)出了作為肝靶向核酸干擾藥物遞送載體的明顯優(yōu)勢，也讓關于核酸藥物的許多夢想開始照進現(xiàn)實，包括只需2-5mg/kg劑量、皮下給藥、一次給藥持續(xù)6個月以上、制劑簡單穩(wěn)定性好等。目前已有三個批準進入市場的核酸干擾藥物和超過30個臨床試驗的候選核酸干擾藥物利用該項遞送技術。

但GalNAc也并非完美。例如，它只能解決和肝實質細胞相關的疾病、規(guī)?；a工藝復雜。所以Sirnaomics獨特的藥物遞送技術繞開了GalNAc和LNP，運用組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒做導入。具體而言，PNP遞送平臺基于一種能夠自組裝成納米顆粒、包裹siRNA的專有肽，以保護血液中的siRNA并促進細胞攝取及遞送至細胞靶點，免疫毒性低且高效。

由于PNP遞送平臺需要更少成分及步驟，并具有水溶性，可實現(xiàn)高效凍干，相比LNP技術制造工藝相比更簡單、更可控。與GalNAc平臺僅將RNAi觸發(fā)器遞送至肝臟中的肝細胞不同，PNP遞送平臺可用于局部遞送至皮膚或腫瘤，以及用于全身遞送的其他腸胃外給藥途徑，從而靶向各種細胞及除肝臟外更多器官的組織類型，包括腫瘤細胞、肺細胞及非肝細胞。

此外，隨著Sirnaomics對PNP遞送平臺認知的不斷加深，他們還做了一系列改進。例如，在單個PNP中裝載多種RNAi療法，來同時靶向多個靶基因以獲得協(xié)同效應并提高治療效果。現(xiàn)階段，Sirnaomics正在使用微流控技術PNP遞送平臺自主開發(fā)制造工藝，建立符合GMP規(guī)范的商業(yè)化生產能力。

對于Sirnaomics，關于核酸藥物的各種設想正在實現(xiàn)。

沖刺小核酸藥物第一股之后

2021年7月中旬，Sirnaomics向港交所遞交招股說明書，沖刺中國小核酸藥物第一股。招股說明書顯示，成立于2007年的Sirnaomics布局了十余款在研藥物，覆蓋腫瘤、纖維化、抗病毒等疾病領域。其中，用于腫瘤治療的STP705和STP707是Sirnaomics的兩款拳頭產品，已經進入臨床試驗。

STP705的皮膚原位鱗狀細胞癌適應癥已經在美國推進到IIb期臨床試驗，這讓STP705成為全球腫瘤學RNAi治療領域取得積極IIa期臨床結果的在研藥物，它還先后被美國FDA將用于治療肝細胞癌、原發(fā)性硬化性膽管炎和膽管癌等臨床指癥認定為“孤兒藥”。STP707則正在被Sirnaomics探索用于肝癌、多發(fā)性實體瘤及肝纖維化以及治療肺癌及肺纖維化，目前已經獲得了FDA的多個實體瘤適應癥臨床試驗許可。

與眾多未盈利生物技術公司一樣，由于目前尚無商業(yè)化產品，Sirnaomics仍處于虧損狀態(tài)。招股說明書顯示，在過去的2019年、2020年和2021年前五個月，Sirnaomics凈虧損分別為1712.7萬美元、4642.8萬美元和2333.9萬美元，對應研發(fā)開支1021.3萬、1489.4萬和976.6萬美元。

在過去近20年的發(fā)展歷程中，陸陽博士和Sirnaomics或許都遭遇過瀕臨失敗的打擊和幾乎無法戰(zhàn)勝的難題，但在核酸藥物底層技術、臨床應用和市場認知齊頭并進的今天，他們體會到了堅持過后的喜悅。據統(tǒng)計，全球正在進行的RNAi臨床試驗數量從2013年的14項增加至2020年的50項，增幅為257%，RNAi臨床試驗管道分布于開發(fā)的不同階段和適應癥，盡管與腫瘤學相關的試驗依然處于相對早期開發(fā)階段，核酸藥物走出肝臟相關疾病，走向更廣應用場景的趨勢已經十分明顯。

在這樣的趨勢之下，Sirnaomics一方面完善技術平臺。例如，基于GalNAc遞送平臺做核酸藥物開發(fā)，建立了GalAhead平臺和PdoV-GalNAc平臺，將GalNAc糖基與獨特的RNA結構結合，嘗試輸出合成、制造成本相對更低的核酸藥物。Sirnaomics的在研藥物STP122G就基于GalAhead?平臺及靶向十一因子（Factor XI）核酸干擾激發(fā)序列配制，這款新型核酸干擾藥物將用于抗凝血治療的許多不同臨床應用，計劃于2022年上半年向美國FDA提交IND。

此外，Sirnaomics也啟動了用于mRNA的PLNP及PNP制劑的研究，由子公司RNAimmune來完成mRNA治療的開發(fā)及疫苗應用。其中，在研疫苗品種RIM730就是由RNAimmune研發(fā)創(chuàng)制的作為預防性mRNA候選疫苗，嘗試針對SARS-CoV-2病毒的Delta突變株和更為廣譜突變株具有預防作用的新型疫苗。

另一方面，Sirnaomics也在關鍵產品之外，采用多樣化的策略覆蓋廣泛的治療適應癥，包括治療流感、乙型肝炎、HPV及新冠病毒感染、心臟代謝疾病、胰腺癌、結腸癌及其他癌癥。公開資料顯示，Sirnaomics正嘗試與跨國公司及中國制藥企業(yè)建立對外授權合作伙伴關系。例如，2021年初，Sirnaomics與沃森生物就siRNA候選產品STP702（包括靶向流感病毒保守基因序列的siRNA）的中國獨家授權簽訂許可協(xié)議，另有多個RNAi治療項目目前正處于潛在許可合作伙伴關系談判階段。

誠然，對于Sirnaomics而言，沖刺IPO、成為中國小核酸藥物第一股，無疑是作為一家企業(yè)經營的重要里程碑，但作為一支沖在全球核酸藥物開發(fā)最前沿的頭部企業(yè)之一，他們的巨大前景才是最值得期待。