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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯 這些DNA占據(jù)人體基因組的98%，但它們無法編碼蛋白質(zhì)，一度被認為是“垃圾”……直到最近，這些非編碼區(qū)DNA在生命活動和疾病中的作用才開始受到重視。在一項發(fā)表于《細胞》雜志的研究中，美國加州大學圣地亞哥分校（UCSD）任兵教授帶領(lǐng)的團隊就利用一段關(guān)鍵的非編碼區(qū)域，繪制出人類基因組單細胞染色質(zhì)圖譜，為我們理解眾多疾病的機制提供重要的數(shù)據(jù)支持。
21世紀初，人類對自身的認知因為一個規(guī)模浩大的國際合作項目而前進了一大步。人類基因組計劃繪制出人體97%的基因組，這個偉大的項目為我們譜寫了一本鴻篇巨制的生命天書。不過人們也注意到，仍有大量生命現(xiàn)象無法通過這張人類基因組草圖得到解釋，這本天書里仍有大量等待填寫的空白。一個重要原因在于，人體只有不到2%的基因組能夠編碼蛋白質(zhì)，直接指導一系列生命活動；而超過98%的基因組都處于非編碼區(qū)，無法參與蛋白質(zhì)的編碼。很長一段時間內(nèi)，這些非編碼區(qū)DNA都是一個謎，因為它們看上去與生命活動沒什么關(guān)聯(lián)。因此，有人將它們稱作DNA中的“暗物質(zhì)”甚至是“垃圾”DNA。直到最近幾年，科學家才逐漸意識到，這些DNA“暗物質(zhì)”雖然不直接參與蛋白質(zhì)的編碼，但它們與基因的表達與調(diào)控，以及一系列疾病的機理關(guān)系密切。在非編碼區(qū)，由啟動子、增強子、調(diào)控序列和可誘導元件等組成的順式作用元件（cis-regulatory elements）極為重要。這個區(qū)域參與調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄過程，而順式作用元件上的突變，與包括糖尿病、阿爾茨海默病、自身免疫病在內(nèi)的多種疾病密切相關(guān)。但是，人類基因組中順式作用元件圖譜的缺失，成為了我們理解非編碼區(qū)突變道路上的一大障礙。一個名為DNA元件百科全書（簡稱ENCODE）的國際合作項目，正試圖讓這些“暗物質(zhì)”撥云見日。ENCODE的一個重要目標，便是解析非編碼區(qū)DNA的結(jié)構(gòu)與功能。最近幾年，ENCODE項目已經(jīng)分別在人類和小鼠基因組中識別出了數(shù)十萬個順式作用元件。不過此前的研究也存在局限性，那就是取樣的細胞類型極為有限。例如，人體的細胞類型有超過200種，而順式作用元件的生物學活性在不同類型的細胞中差異巨大。因此，只有對盡可能多的人體細胞類型進行研究，才能獲取更為全面的順式作用元件圖譜。在這項發(fā)表于《細胞》的最新研究中，任兵教授團隊實現(xiàn)了這一目標。通常情況下，染色質(zhì)中的組蛋白與DNA緊密纏繞，使得近2米長的DNA可以被包裹在直徑10微米的細胞核中。只有在DNA進行轉(zhuǎn)錄時，DNA才會脫離纏繞的狀態(tài)，裸露出需要與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的位點——而在轉(zhuǎn)錄過程起到關(guān)鍵作用的順式作用元件就很可能暴露在外，從而被單細胞測序技術(shù)檢測出來，成為構(gòu)建染色質(zhì)圖譜的突破口。在這項研究中，任兵教授團隊利用高通量單細胞ATAC-seq測序技術(shù)，分析了來自30個不同的成年人組織類型的超過60萬個人體細胞，這些細胞的數(shù)據(jù)構(gòu)建了一張單細胞染色質(zhì)圖譜。
▲來自成年人和胎兒的數(shù)據(jù)構(gòu)建了龐大的順式作用元件圖譜（圖片來源：參考資料[1]）隨后，他們將上述數(shù)據(jù)與此前研究中來自胎兒的數(shù)據(jù)進行了集成分析。最終從包含30個成人組織和15個胎兒組織的222種細胞類型中，研究團隊識別出120萬個順式作用元件, 約占人類基因組的15%。這份涵蓋了人體發(fā)育不同階段的龐大圖譜，可以為理解發(fā)育過程中的疾病，以及尋找致病基因奠定重要的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。此外，這項研究還通過全基因組關(guān)聯(lián)分析，明確了與240個疾病或多基因性狀相關(guān)的細胞類型，并且識別出順式作用元件中的突變的致病風險。這些寶貴的數(shù)據(jù)也將推動更多關(guān)于人類疾病機制的研究。值得一提的是，就在今年10月，任兵教授團隊剛剛在《自然》雜志發(fā)表論文，繪制了小鼠大腦中順式作用元件的圖譜，并且揭示了這些順式作用元件與人類基因組的相似性或同源性。僅僅一個月后，任兵教授團隊再次在頂級期刊發(fā)文，將戰(zhàn)場轉(zhuǎn)移至人體。對于接下來的研究，任兵教授表示：“我們將繼續(xù)繪制人類大腦不同細胞的基因調(diào)控元件圖譜，并對與神經(jīng)疾病相關(guān)的非編碼區(qū)突變進行注釋?！毕嘈呕谶@些基礎(chǔ)性研究，人體的DNA“暗物質(zhì)”終將被照亮，成為我們了解自身、攻克疾病的重要窗口。參考資料： [1] Kai Zhang et al., A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome. Cell (2021). https:///10.1016/j.cell.2021.10.024 [2] Illuminating dark matter in human DNA. Retrieved Nov 12th, 2021 from https:///news/2021-11-illuminating-dark-human-dna.html [3] Li, Y.E et al., An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum. Nature (2021). https:///10.1038/s41586-021-03604-1
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