肺癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率都在逐年增長。吸煙是肺癌的主要危險因素之一，但是仍有15-20%和50%以上的男性和女性肺癌患者沒有吸煙史，提示存在其他危險因素參與了肺癌的發(fā)生與發(fā)展。

近年來，菌群成為醫(yī)學領域中最引人關注的研究熱點之一，越來越多的證據表明人體微生物組對健康具有重要意義。

與肺癌相關的菌群研究較多的集中在呼吸道菌群，它們可以影響肺癌的發(fā)生發(fā)展及治療效果。最近的研究發(fā)現，與健康人相比，肺癌患者的口腔和腸道菌群也發(fā)生了變化[3， 4]，揭示了菌群在肺癌中的重要作用，一些差異顯著的菌群可能是肺癌的潛在生物標志物。

近日，由韓國食品研究所保健研究組的Young-Do Nam團隊在Clinical and Translational Medicine上發(fā)表重要研究成果[5]。他們發(fā)現，肺腺癌患者的口腔和腸道菌群與健康對照者相比均存在明顯差異，口腔菌群可以較好地區(qū)分肺癌患者和健康人（AUC=0.95），腸道菌群的預測能力有限（AUC=0.76）。

研究者們招募了沒有吸煙史的肺腺癌患者（n=91）及性別、年齡匹配的沒有吸煙史的健康人（n=91），同時對他們的口腔和腸道菌群進行高通量測序和微生物組分析，闡述了肺腺癌患者的口腔和腸道菌群特征及其在肺癌中的診斷和預后作用。

結果表明，在微生物群落結構方面，肺癌患者與健康人的口腔與腸道菌群存在顯著差異；在Shannon多樣性方面，肺癌患者的口腔菌群多樣性更低，而兩者的腸道菌群多樣性無明顯差異。

根據采樣時是否接受抗腫瘤治療（化療或靶向治療）進一步將肺癌患者分為治療組（n=52）與未治療組（n=39）。與健康對照組相比，未治療組的口腔群落多樣性降低，但不具有統(tǒng)計學顯著性（P=0.21），治療組的降低更明顯（P=0.01），然而，三個組之間沒有發(fā)現腸道菌群多樣性的差異。這提示腫瘤的治療會在腫瘤的基礎上進一步影響口腔菌群。

在具體的菌屬的相對豐度方面，與健康人相比，肺癌患者口腔中的韋榮氏球菌屬增多，15種菌屬減少。在減少的15個菌屬中，7個菌屬包括Mogibacterium、丁酸弧菌屬、貪噬菌屬、羅爾斯頓菌屬、Catonella、Bulleidia和Oribacterium的減少與治療狀態(tài)無關；肺癌患者治療組和未治療組的Olsenella和韋榮氏球菌屬分別高于健康人。

相比之下，腸道菌群與肺癌的相關性較小，梭菌屬、腸球菌屬和鏈球菌屬在肺癌組及治療組中增多，糞桿菌屬在健康對照組中增多，而在未治療組與健康對照組之間沒有發(fā)現差異菌屬。

研究者們猜想這一發(fā)現的原因可能是因為口腔與呼吸道直接相通，口腔中的菌群可能會轉移至肺部，因此，口腔菌群與呼吸道菌群相互影響，從而對肺部疾病產生影響。

接下來，研究者們使用機器學習模型來評估菌群對肺癌的診斷和預測能力。結果顯示，口腔菌群對肺癌患者與健康人具有較強的區(qū)分能力（受試者工作特征曲線下面積（AUC）=0.95）。另外，在不同的治療狀態(tài)中，區(qū)分健康人與治療組（AUC=0.96）的能力比區(qū)分健康人與未治療組（AUC=0.88）的能力更強。

進一步在獨立隊列（41名非小細胞肺癌患者和612名健康對照）中驗證預測模型的性能，發(fā)現口腔菌群區(qū)分肺癌患者與健康人的能力仍然較強（AUC=0.88），區(qū)分健康人與治療組（AUC=0.86）的能力比區(qū)分健康人與未治療組（AUC=0.80）的能力也更強。這兩個模型使用的是類似的口腔菌群。

相比之下，腸道菌群對肺癌患者與健康人的區(qū)分能力相對有限（AUC=0.76），在獨立隊列上的區(qū)分能力則更低（AUC=0.67）。腸道菌群區(qū)分健康人與治療組（AUC=0.77）的能力比區(qū)分健康人與未治療組（AUC=0.69）的能力稍強，在獨立隊列上對兩組的區(qū)分能力相似（AUC=0.67）。這兩個模型也使用了類似的腸道菌群。

以上結果提示肺癌患者的口腔菌群具有獨特性，口腔菌群或可用作診斷肺癌的生物標志物。

最后，為了評估菌群對肺癌患者預后的影響，研究者根據口腔菌群的相似性將患者分為兩個亞組（亞組1和亞組2）。他們發(fā)現亞組1與健康人的差異更大，亞組2的生存期比亞組1稍長（P=0.14）。在未治療組中，口腔菌群與生存期長短有關，預后差的患者中鏈球菌屬和巨球型菌屬增多，嗜血桿菌屬減少；而在治療組中沒有發(fā)現口腔菌群與患者預后的相關性。

綜上所述，肺腺癌患者的口腔和腸道菌群失調，其中口腔菌群的變化更大，基于口腔菌群的預測模型可以將肺癌患者與健康人區(qū)分開來，這提示口腔菌群可能作為肺腺癌診斷和預后的潛在生物標志物，特別是對于沒有吸煙史的患者。

隨著微生物組研究的不斷進展，口腔菌群有望成為治療肺癌的一個新突破點。然而，口腔菌群在肺癌發(fā)生和在腫瘤治療中的作用機制，以及針對菌群采取的治療措施的確切療效及安全性等還有待進一步研究。(生物谷Bioon.com）