精神分裂癥（Schizophrenia）是重性精神疾病，臨床特征包括錯(cuò)覺、幻覺、妄想、缺乏動(dòng)力、認(rèn)知障礙等?；陔p生子的遺傳學(xué)研究顯示精神分裂癥遺傳力約79~81%，表明遺傳因素在精神分裂癥中具有重要作用。目前，已開展系列大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies，GWASs），報(bào)道了上百個(gè)與精神分裂癥顯著相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）。GWASs發(fā)現(xiàn)的多數(shù)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異位于非編碼區(qū)，提示這些風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異或是通過調(diào)控基因表達(dá)而非改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能來影響精神分裂癥易感。因此，發(fā)現(xiàn)和鑒別已報(bào)道的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因座（Loci）中具有調(diào)控作用的功能（或致?。┻z傳變異及闡明其分子調(diào)控機(jī)制，將為精神分裂癥的遺傳分子機(jī)制解析提供重要數(shù)據(jù)。

大規(guī)模的GWASs表明，2q33.1風(fēng)險(xiǎn)基因座中遺傳變異與精神分裂癥顯著相關(guān)。由于連鎖不平衡（Linkage disequilibrium，LD）和基因表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜性，風(fēng)險(xiǎn)基因座中P值最小的遺傳變異大都不是致病遺傳變異。確定風(fēng)險(xiǎn)基因座中的功能遺傳變異是后GWAS時(shí)代的挑戰(zhàn)之一。中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員羅雄劍課題組前期利用功能基因組學(xué)（Functional genomics）方法，在已報(bào)道的108個(gè)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因座中鑒別到132個(gè)功能SNPs（Nature Communications，2019），其中2個(gè)功能SNPs（rs796364、rs281759）位于2q33.1區(qū)域，且rs796364影響轉(zhuǎn)錄因子CTCF和RAD21結(jié)合，rs281759影響轉(zhuǎn)錄因子FOXP2結(jié)合。

為了進(jìn)一步闡明這2個(gè)功能遺傳變異在精神分裂癥中的潛在作用和機(jī)制，羅雄劍課題組開展了系列研究。遺傳學(xué)研究證實(shí)這2個(gè)功能遺傳變異在東亞人群中與精神分裂癥顯著相關(guān)，ENCODE的ChIP-Seq、DNase-Seq及組蛋白修飾數(shù)據(jù)表明，這2個(gè)功能遺傳變異位于具有轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控區(qū)域（即調(diào)控元件）內(nèi)，并與CTCF、RAD21和FOXP2轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。進(jìn)一步的雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)、凝膠遷移阻滯實(shí)驗(yàn)（Electrophoretic mobility shift assay，EMSA）、人類大腦表達(dá)數(shù)量性狀基因座（Expression quantitative trait locus，eQTL）分析、CRISPR-Cas9介導(dǎo)的基因組編輯、轉(zhuǎn)錄因子敲降實(shí)驗(yàn)以及腦部Hi-C數(shù)據(jù)表明，rs796364和rs281759可能通過干擾CTCF、RAD21和FOXP2結(jié)合來調(diào)控遠(yuǎn)端基因TYW5表達(dá)。與正常人相比，TYW5在精神分裂癥患者腦中表達(dá)顯著上調(diào)，提示TYW5在精神分裂癥中具有關(guān)鍵作用。神經(jīng)干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示TYW5過表達(dá)影響細(xì)胞增殖和分化，表明TYW5在神經(jīng)發(fā)育中起到重要作用。同時(shí)，神經(jīng)元樹突棘形態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，TYW5過表達(dá)影響樹突棘密度和比例，表明TYW5在神經(jīng)元樹突棘形成中可能發(fā)揮重要作用。TYW5過表達(dá)與正常神經(jīng)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析提示，其差異表達(dá)基因主要富集在DNA復(fù)制等生物學(xué)通路中，且KEGG分析提示TYW5調(diào)控與精神分裂癥相關(guān)信號通路，包括細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）受體互作通路、黏附斑（Focal adhesion）和PI3K-Akt通路。該研究表明功能遺傳變異rs796364和rs281759可能通過影響轉(zhuǎn)錄因子（CTCF、RAD21和FOXP2）結(jié)合來調(diào)控遠(yuǎn)端基因TYW5表達(dá)，進(jìn)而影響神經(jīng)發(fā)育和樹突棘形態(tài)發(fā)生，導(dǎo)致精神分裂癥易感。(生物谷Bioon.com）