一、兒童LN的診斷

目前國(guó)外兒童LN診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人標(biāo)準(zhǔn)一致，我國(guó)于2010年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組制定了兒童LN診治循證指南，并于2016年進(jìn)行了更新。指南中提出在確診為SLE的基礎(chǔ)上，患兒有下列任一項(xiàng)腎受累表現(xiàn)者即可診斷為L(zhǎng)N，（1）尿蛋白檢查滿足以下任一項(xiàng)者：①周內(nèi)3次尿蛋白定性檢查陽(yáng)性；②24 h尿蛋白定量>150 mg；③尿蛋白/尿肌酐>0.2；④1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）離心尿每高倍鏡視野紅細(xì)胞>5個(gè)；（3）腎小球和（或）腎小管功能異常；（4）腎穿刺組織病理活檢（以下簡(jiǎn)稱(chēng)腎活檢）異常，符合LN病理改變。該指南提出LN是在確診SLE基礎(chǔ)上合并腎臟受累表現(xiàn)，與國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)差異在尿蛋白數(shù)值的界定上，國(guó)外多將24 h尿蛋白定量>500 mg作為腎臟受累標(biāo)準(zhǔn)；而SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍參照國(guó)外成人指南。

近20余年來(lái)，SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了不同專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)或團(tuán)體的幾輪修改，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)均具有不同的敏感度和特異度。臨床應(yīng)用較多的是美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）1997年制定的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為ACR 1997）和系統(tǒng)性狼瘡國(guó)際合作組（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）2012年發(fā)布的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為SLICC 2012），以及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）聯(lián)合ACR于2019年發(fā)布的最新SLE分類(lèi)系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為EULAR和ACR 2019）。與1997年和2012年SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)顯著不同的是，EULAR和ACR 2019的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中，提出以抗核抗體≥1∶80作為必要條件，在此基礎(chǔ)上對(duì)7個(gè)臨床系統(tǒng)和3個(gè)免疫學(xué)抗體類(lèi)共21種小項(xiàng)進(jìn)行賦值評(píng)分，如評(píng)分≥10分，除外其他可能疾病即可診斷為SLE。需要注意的是，如果其他疾病可能性更大，則先不計(jì)算積分；評(píng)分中至少有1項(xiàng)是臨床表現(xiàn)，且1個(gè)臨床表現(xiàn)只計(jì)算1次得分；所有標(biāo)準(zhǔn)可以在不同時(shí)期出現(xiàn)，每個(gè)系統(tǒng)只納入最高的加權(quán)分?jǐn)?shù)。臨床上極少數(shù)抗核抗體持續(xù)陰性的SLE，不適于此標(biāo)準(zhǔn)，仍有待進(jìn)一步研究探討。目前在成人SLE中的驗(yàn)證顯示，EULAR和ACR 2019分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)敏感度為96.10%，特異度為94.43%，優(yōu)于ACR 1997和SLICC 2012的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。但該分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)納入的隊(duì)列研究為成人，兒童的臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)和預(yù)后均與成人有差別，現(xiàn)有少數(shù)研究者正致力于該標(biāo)準(zhǔn)在兒童人群的驗(yàn)證。Rodrigues Fonseca等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初治患者，與ACR 1997標(biāo)準(zhǔn)相比，SLICC 2012敏感度增加，特異度相似；與SLICC 2012標(biāo)準(zhǔn)相比，EULAR和ACR 2019的敏感度相似，但特異度降低；作者提出將EULAR和ACR 2019提高到>13分可能更適用于兒童。Batu等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于兒童SLE，SLICC 2012優(yōu)于EULAR和ACR 2019標(biāo)準(zhǔn)。因此，EULAR和ACR 2019診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適用于兒童以及如何使用仍有待臨床擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多地區(qū)多中心研究。

雖然不同指南分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)不一樣，但均建議對(duì)于初發(fā)的SLE患兒，只要出現(xiàn)腎臟受累表現(xiàn)，即使輕微異常，也應(yīng)在排除禁忌證后盡早行腎活檢，尤其是中等以上程度的蛋白尿，伴腎小球性血尿、管型尿或腎功能不全的患兒，腎活檢應(yīng)盡可能在使用免疫抑制劑之前進(jìn)行。若LN維持治療12個(gè)月仍未達(dá)到完全緩解者，在更換治療方案前建議行重復(fù)腎活檢。此外如懷疑患兒的腎臟病理類(lèi)型發(fā)生變化、不明原因蛋白尿加重或腎功能惡化的患兒均可考慮重復(fù)腎活檢。目前所有LN指南均是參照2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)和腎臟病理學(xué)會(huì)制定的LN病理分型，該分型標(biāo)準(zhǔn)已于2018年再次被修改更新。2018版國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)和腎臟病理學(xué)會(huì)制定的LN病理分型對(duì)影響治療和預(yù)后的腎小球病變定義進(jìn)行了修訂，LN Ⅳ型不再分球性和節(jié)段性，用新修訂的活動(dòng)性指數(shù)和慢性化指數(shù)代替活動(dòng)性和慢性病變名稱(chēng)，增加了對(duì)腎小管間質(zhì)病變活動(dòng)性和慢性化指數(shù)評(píng)分，增加了LN的血管病變，這為臨床治療方案選擇、療效評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)提供了更可靠的依據(jù)。

二、兒童LN的治療現(xiàn)狀及面臨的困難

我國(guó)兒童LN的治療方案主要參考2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組制定的“兒童狼瘡性腎炎診治循證指南”、2017年EULAR制定的歐洲兒童LN指南、2019年EULAR SLE管理指南。這些指南均提出LN治療的最終目標(biāo)是追求疾病的完全緩解、長(zhǎng)期保護(hù)腎功能、預(yù)防復(fù)發(fā)、避免藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并改善患兒的生存率和提高生活質(zhì)量。中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的指南對(duì)完全緩解的定義和歐洲指南略有差別。我國(guó)指南對(duì)完全緩解的定義為尿蛋白/肌酐比值<0.2，或24 h尿蛋白定量<150 mg，鏡檢尿紅細(xì)胞不明顯，腎功能正?；蚪咏＃I小球?yàn)V過(guò)率達(dá)到正常值±10%）。EULAR指南對(duì)完全緩解的定義為24 h尿蛋白定量<500 mg，血肌酐升高不超過(guò)基線的10%。我國(guó)指南是考慮到兒童和成人的差異性，以?xún)和虻鞍紫ё鳛橥耆徑庵委熌繕?biāo)，歐洲的尿蛋白目標(biāo)則與成人一致。合適的兒童尿蛋白閾值水平，既有助于達(dá)到LN完全緩解，同時(shí)又避免過(guò)度治療，具體數(shù)值仍有待臨床進(jìn)一步研究。

雖然國(guó)內(nèi)外指南在LN完全緩解的定義上有差別，但治療原則差異不大，均提出對(duì)于SLE患兒只要出現(xiàn)腎臟受累表現(xiàn)，即使輕微異常，也應(yīng)在排除禁忌證后盡早行腎活檢，依據(jù)腎組織病理分型進(jìn)行治療。較為公認(rèn)的是LN Ⅰ型、Ⅱ型的患兒可根據(jù)尿蛋白給予中小劑量潑尼松口服；LN Ⅲ型和Ⅳ型患兒多建議在誘導(dǎo)緩解治療階段，可選擇激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯治療，維持緩解階段可予激素聯(lián)合麥考酚酯或硫唑嘌呤治療；LN Ⅴ型患兒誘導(dǎo)緩解治療階段可予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)蛋白抑制劑或利妥昔單抗治療，維持緩解階段可予激素聯(lián)合麥考酚酯或硫唑嘌呤治療；LN Ⅵ型患兒則無(wú)積極治療指征。激素和免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用增加了藥物的不良反應(yīng)。此外，即使積極地給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，部分患兒臨床不能達(dá)到緩解，或是容易復(fù)發(fā)。因此，如何治療這類(lèi)難治性或重癥LN患兒是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。

2019年EULAR針對(duì)2007年SLE整體管理指南進(jìn)行了更新修訂，包括治療策略的更新、目標(biāo)治療的提出、LN“多靶點(diǎn)”治療的嘗試以及生物制劑的使用，也為SLE和LN 的治療開(kāi)啟了新篇章。在EULAR和ACR 2019指南中也提到，建議根據(jù)不同的機(jī)制行分子分型，有助于未來(lái)對(duì)于LN的精準(zhǔn)治療。2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織臨床實(shí)踐指南也指出LN未來(lái)的研究方向應(yīng)同時(shí)根據(jù)分子學(xué)機(jī)制對(duì)LN進(jìn)行分型，而不僅僅是基于腎活檢病理形態(tài)，這樣可以與靶向治療相結(jié)合，以促進(jìn)LN患兒的精準(zhǔn)治療；同時(shí)需要優(yōu)化LN激素減停方案，以減少長(zhǎng)期使用激素的不良反應(yīng)。

目前臨床主要用于LN治療的生物制劑為利妥昔單抗和貝利尤單抗。利妥昔單抗在治療重癥和難治性LN中陸續(xù)有研究報(bào)道，但多集中于成人，且利妥昔單抗的藥物有效性仍存有爭(zhēng)議。2010年Merrill等研究顯示對(duì)于中重度活動(dòng)的SLE患者，與對(duì)照組相比，利妥昔單抗組療效無(wú)明顯差異。2012年Rovin等研究顯示利妥昔單抗聯(lián)合激素和麥考酚酯組LN總緩解率（包括完全緩解和部分緩解）高于標(biāo)準(zhǔn)治療組；利妥昔單抗對(duì)補(bǔ)體和抗雙鏈DNA抗體指標(biāo)的改善優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但隨訪1年后兩組無(wú)差異；兩組間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似。但是小樣本的觀察研究和個(gè)案報(bào)道顯示利妥昔單抗用于治療LN有一定的療效，尤其是復(fù)發(fā)或難治性LN。2018年Hogan等的研究提示利妥昔單抗有助于LN患兒激素的快速撤減。推測(cè)不同利妥昔單抗的療效差異報(bào)道可能與不同研究的利妥昔單抗使用方法、基礎(chǔ)免疫抑制治療方案以及患兒個(gè)體發(fā)病機(jī)制差異性等相關(guān)。因此，利妥昔單抗對(duì)LN何種病理類(lèi)型效果更好，以及如何個(gè)體化使用利妥昔單抗存在爭(zhēng)議，有待臨床進(jìn)一步研究。

貝利尤單抗是近60年來(lái)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)用于SLE治療的藥物，是一種重組人IgGlλ單克隆抗體，與可溶性B細(xì)胞活化因子（B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family，BAFF）結(jié)合從而阻斷其作用。目前貝利尤單抗在兒童中已經(jīng)完成了2項(xiàng)臨床研究，結(jié)果與成人類(lèi)似，顯示貝利尤單抗組的治療應(yīng)答率高于對(duì)照組，活動(dòng)性指數(shù)下降，而總體不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組類(lèi)似，提示貝利尤單抗在兒童SLE中安全有效。目前尚無(wú)貝利尤單抗在兒童LN的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，但在成人中已經(jīng)完成了1項(xiàng)研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用貝利尤單抗的患者腎臟緩解率更高。但這些研究均基于成人患者，兒童LN僅有個(gè)案病例報(bào)道。因此，貝利尤單抗在兒童LN尤其是重癥和難治性LN中的應(yīng)用方案和使用指征及時(shí)機(jī)，仍有待臨床多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

此外，同時(shí)抑制BAFF和增殖誘導(dǎo)配體的雙靶向藥物、抗CD22單克隆抗體、抗CD19單克隆抗體、布魯頓酪氨酸激酶抑制劑、抗CD40L單克隆抗體等針對(duì)不同靶點(diǎn)的生物制劑正在研發(fā)中。由于LN發(fā)病機(jī)制的個(gè)體差異性，同種生物制劑在不同的LN患者中的療效可能大不相同，生物制劑在治療中的作用還需要大規(guī)模、長(zhǎng)期的臨床觀察研究。期望隨著對(duì)LN分子機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，利用新的生物標(biāo)志物，結(jié)合患兒發(fā)病特點(diǎn)，選擇合適的藥物和治療時(shí)機(jī)，可能有助于減少糖皮質(zhì)激素的用量，促進(jìn)LN的緩解、預(yù)防復(fù)發(fā)，同時(shí)可改變維持治療的模式。