近日，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的研究人員在《自然》旗下子刊Nature Neuroscience上展示了通過人類干細(xì)胞培養(yǎng)的大腦類器官，為影響大腦功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了有力的研究工具。

這些類似真實(shí)人腦的三維組織具有與真正人腦相似的復(fù)雜神經(jīng)活動(dòng)，還可以重現(xiàn)某些大腦疾病標(biāo)志性的神經(jīng)電活動(dòng)模式。論文通訊作者、神經(jīng)科學(xué)家Bennett Novitch教授指出：“這項(xiàng)研究表明，我們可以制造出與真實(shí)人腦組織相類似的器官，并用于準(zhǔn)確復(fù)制人腦功能和疾病的某些特征。”

過去十多里，科學(xué)家們已經(jīng)掌握了方法從人體中取出皮膚或血細(xì)胞，誘導(dǎo)它們成為多能干細(xì)胞（iPSC），然后引導(dǎo)這些細(xì)胞向任何一種類型的人體細(xì)胞轉(zhuǎn)變，包括神經(jīng)元。在一定的培養(yǎng)條件下，這些由干細(xì)胞衍生的細(xì)胞可以進(jìn)一步聚集成團(tuán)，模擬出人體器官的細(xì)胞組成和特性，形成所謂的“類器官”，就像微型人體器官一樣。

不過，模擬人腦的挑戰(zhàn)特別巨大。除了結(jié)構(gòu)復(fù)雜之外，細(xì)胞之間還必須相互連接，具備發(fā)放電信號(hào)的功能，就像大腦中真正的神經(jīng)元那樣。

▲顯微鏡下的大腦類器官顯示出分層的組織結(jié)構(gòu)和不同類型的細(xì)胞（圖片來源：參考資料[2]；Credit：UCLA Broad Stem Cell Research Center/Nature Neuroscience）

而且，健康的人腦細(xì)胞在響應(yīng)刺激時(shí)不僅會(huì)發(fā)放電信號(hào)，還會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)振蕩，也就是由神經(jīng)元群體同步發(fā)放形成的腦電波。不同的腦電波模式對(duì)應(yīng)于特定的活動(dòng)，比如學(xué)習(xí)或睡眠。腦電波活動(dòng)模式的異常則可能是某些神經(jīng)疾病的征兆，這些神經(jīng)疾病給患者帶來了巨大的痛苦，從大腦外觀結(jié)構(gòu)上看卻幾乎是正常的。

大腦類器官是否具有足夠的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性來模擬出這些功能？在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們給出了回答。

用健康人的皮膚細(xì)胞培養(yǎng)出大腦類器官后，研究人員使用探針進(jìn)行了細(xì)胞外記錄，并通過鈣成像技術(shù)檢測(cè)了神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)，由此收集到的數(shù)據(jù)類似于通過腦電圖（EEG）得到的信息。從分析結(jié)果中，研究人員觀察到了一系列神經(jīng)振蕩?！耙坏┲廊绾慰刂七@些大腦類器官出現(xiàn)何種神經(jīng)振蕩模式，我們或許最終就能模擬出不同的大腦狀態(tài)?！盢ovitch教授說。

▲該研究通訊作者Bennett Novitch教授（圖片來源：UCLA）

接著，研究小組利用了來自Rett綜合征患者的細(xì)胞開發(fā)了大腦類器官。Rett綜合征是一種基因突變引起的神經(jīng)發(fā)育障礙，患者的大腦功能受到影響，有智力遲緩、刻板動(dòng)作以及癲癇發(fā)作等表現(xiàn)。他們的神經(jīng)振蕩出現(xiàn)異常，顯示出快速、混動(dòng)的腦電波。

而研究人員用來自Rett綜合征患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，進(jìn)一步培養(yǎng)出大腦類器官后，同樣觀察到了高度異常的神經(jīng)振蕩，以及癲癇樣活動(dòng)。

研究人員給這些模擬Rett綜合征的大腦類器官施加了一種實(shí)驗(yàn)性的治療藥物pifithrin-alpha，發(fā)現(xiàn)可以使類器官的神經(jīng)活動(dòng)趨于正常，癲癇相關(guān)的活動(dòng)模式消失。“這是在大腦類器官中測(cè)試藥物的第一個(gè)具體例子。”論文第一作者Ranmal A. Samarasinghe教授說，“我們希望以此為基礎(chǔ)，更深入地理解人類大腦的生物學(xué)和大腦疾病。”

參考資料：

[1] Samarasinghe, R.A., Miranda, O.A., Buth, J.E. et al. Identification of neural oscillations and epileptiform changes in human brain organoids. Nat Neurosci (2021). https:///10.1038/s41593-021-00906-5

[2] Scientists develop brain organoids with complex neural activity. Retrieved Aug. 24, 2021 from https://newsroom./releases/brain-organoids-complex-neural-activity