Nature：揭示mRNA 疫苗如何刺激天然免疫應(yīng)答

宋社吾 2021-09-17

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自 SARS-CoV-2 出現(xiàn)后不到一年的時(shí)間里，兩種 mRNA 疫苗的緊急使用授權(quán)代表了疫苗學(xué)的一個(gè)里程碑。然而，mRNA 疫苗如何刺激免疫系統(tǒng)引發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)尚不清楚。

2021年7月12日，一篇題為Systems vaccinology of the BNT162b2 mRNA vaccine in humans的文章發(fā)表在Nature上，該文章使用系統(tǒng)疫苗學(xué)方法全面分析了 56 名接種 Pfizer-BioNTech mRNA 疫苗的健康志愿者的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。研究結(jié)果顯示：

1）接種疫苗后，產(chǎn)生了針對(duì)親本SARS-CoV-2的中和抗體（nAbs），nAbs在較小程度上針對(duì)B.1.351株，并且在第二次接種后抗原特異性多功能CD4和CD8 T細(xì)胞顯著增加。

2）與第一針疫苗相比，第二針強(qiáng)化疫苗刺激了顯著增強(qiáng)的天然免疫應(yīng)答，表現(xiàn)為：（i）CD14CD16炎性單核細(xì)胞；(ii）血漿IFN-γ濃度；(iii）先天性抗病毒免疫的轉(zhuǎn)錄特征。

3）單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，在二次免疫后，骨髓細(xì)胞簇的頻率增加了約100倍，富含干擾素應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子（TFs），AP-1 TFs減少。

BNT162b2與抗體、T細(xì)胞反應(yīng)

BNT162b初次接種在除三個(gè)個(gè)體之外的所有個(gè)體中誘導(dǎo)結(jié)合抗體 (bAb) 和 nAb 反應(yīng)，在二次接種后顯著增強(qiáng)。到第 90-120 天，nAb 反應(yīng)降低了約 2 倍，其動(dòng)力學(xué)與 Moderna mRNA-1273 疫苗反應(yīng)相當(dāng)。BNT162b2疫苗接種也誘導(dǎo)了nAb對(duì)所關(guān)注的變體B.1.351的反應(yīng)，盡管幅度較低10倍。接種疫苗同樣刺激了棘突特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并且在二次免疫后7天更容易檢測(cè)到。

圖片來(lái)源：Nature

BNT162b2與先天免疫反應(yīng)

研究者使用 CyTOF（飛行時(shí)間質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)）評(píng)估了 27 個(gè)人的全血樣本發(fā)現(xiàn)，CD14CD16 單核細(xì)胞的頻率在初次接種后 2 天顯著增加，在二次接種后 2 天顯著增加。此外，與初次接種后第1天相比，二次接種后第1天多種細(xì)胞類(lèi)型中 pSTAT3 和 pSTAT1 的水平增加。在檢測(cè)到的67種細(xì)胞因子中，兩種細(xì)胞因子IFN-γ和CXCL-10的濃度在初次接種后第1天和第2天顯著升高。這些數(shù)據(jù)表明，接種BNT162b2在初次免疫后刺激適度的先天免疫應(yīng)答，而在二次免疫后先天免疫應(yīng)答顯著增加。

圖片來(lái)源：Nature

對(duì)31名參與者的全血進(jìn)行了大量mRNA測(cè)序表明，與第1天相比，第22天的DEGs增加了近4倍。在基因集富集分析 (GSEA) 之后，兩種劑量的 BNT162b2 都刺激了抗病毒和干擾素反應(yīng)模塊。除了誘導(dǎo)抗病毒途徑外，二次疫苗接種導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 激活增加和第 22-23 天 TLR 信號(hào)傳導(dǎo)、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞模塊的上調(diào)。

圖片來(lái)源：Nature

BNT162b2與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄反應(yīng)

研究者通過(guò)分析獲得了242479個(gè)高質(zhì)量轉(zhuǎn)錄組，這些轉(zhuǎn)錄組分為18個(gè)細(xì)胞簇。值得注意的是，表達(dá) CD14、VNN、CD1C、FCGRIA 和 CD274 的C8簇出現(xiàn)在第 22 天，即二次疫苗接種后 1 天。這些細(xì)胞獨(dú)特地表達(dá)干擾素刺激基因 (ISG)，包括 WARS、GBP1、IFI30 和 IFITM3，并且在初次接種疫苗后的第1天占Lin^-HLA-DR群體的約 0.01%，但二次接種后一天增加到約1%。

為了進(jìn)一步描繪 C8 的細(xì)胞組成，研究者解析了原始 C8 集群中的七個(gè)不同集群。研究者發(fā)現(xiàn)C8 是經(jīng)典單核細(xì)胞（C8_0、C8_1 和 C8_3）、cDC2（C8_2）和中間單核細(xì)胞（C8_4）的異質(zhì)混合物，通過(guò)分析兩個(gè)子簇C8_1 和 C8_2發(fā)現(xiàn)，C8_1 和 C8_2更接近CD14單核細(xì)胞和cDC2。并且，與它們的親本簇相比，除了表達(dá)顯著更高的 ISG 外，它們還降低了 AP-1 轉(zhuǎn)錄因子 FOS 和 JUN 的表達(dá)。

圖片來(lái)源：Nature

小結(jié)：

Pfizer BioNTech疫苗BNT162b2在預(yù)防嚴(yán)重COVID-191方面顯示出95%的有效性。盡管人類(lèi)對(duì)BNT162b2的適應(yīng)性免疫已有特征，但對(duì)該疫苗或任何mRNA疫苗的先天免疫知之甚少。本文使用系統(tǒng)工具分析了56名志愿者接受了兩劑BNT162b2的免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)接種疫苗后，產(chǎn)生了針對(duì)親本SARS-CoV-2的中和抗體（nAbs）。與第一針疫苗相比，第二針強(qiáng)化疫苗刺激了顯著增強(qiáng)的天然免疫應(yīng)答，CD14CD16炎性單核細(xì)胞、血漿IFN-γ濃度和先天性抗病毒免疫的轉(zhuǎn)錄特征在第二針強(qiáng)化疫苗注射后均顯著升高?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究的數(shù)據(jù)提供了對(duì) mRNA 疫苗接種誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的見(jiàn)解，并證明mRNA疫苗有能力啟動(dòng)先天免疫系統(tǒng)以在加強(qiáng)免疫后產(chǎn)生更有效的反應(yīng)。

全文鏈接：https://www./articles/s41586-021-03791-x

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