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2021年6月26日，國際頂尖醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學期刊》（NEJM） 發(fā)表了諾獎得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創(chuàng)立的 Intellia 公司的世界首個體內 CRISPR 基因編輯療法的臨床試驗結果。 該研究通過脂質納米顆粒（LNP）遞送載體，將攜帶靶向致病基因 TTR 基因的 sgRNA 和優(yōu)化的 spCas9 蛋白的 mRNA 序列遞送至肝臟。成功治療了6位患有轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的嚴重罕見遺傳疾病患者。
受到這一突破性進展的影響，Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Precision Biosciences、Beam Therapeutics 和 Sangamo Therapeutics 等基因編輯上市公司股價紛紛大漲。 Moderna 總裁 Stephen Hoge 表示，Moderna 一直在密切關注基因編輯領域，并在思考其 mRNA 技術可以從哪些方面幫助將“基因編輯貨物”遞送到不同組織中。他還表示，現在是朝基因編輯方向擴張的好時機。 實際上，Moderna 除了目前的多種疫苗研發(fā)管線外，也已經開始做基因治療相關研究。 2021年5月25日，Moderna 公司的罕見病研究團隊在 Nature Communications 期刊發(fā)表了使用脂質納米顆粒（LNP）遞送工程化mRNA治療糖原貯積病的臨床前研究。 Moderna研發(fā)管線 預防性疫苗 針對傳染病的預防性疫苗，是 Moderna 最核心的業(yè)務，除了已經上市的預防新冠的 mRNA-1273 外，還有兩款針對新冠突變株的 mRNA 疫苗正在進行臨床試驗。 針對巨細胞病毒、人偏肺病毒和副流感病毒3（hMPV/PIV3）、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、H7N9流感病毒的 mRNA 疫苗已經開始臨床試驗。 針對EB病毒、流感病毒、艾滋病毒、尼帕病毒的 mRNA 疫苗正在進行臨床前研究。 全身性細胞內治療 治療丙酸血癥的 mRNA-3927 已經開始臨床試驗，治療甲基丙二酸血癥、苯丙酮尿癥、糖原貯積病 1a 型的 mRNA 療法均在臨床前階段。 這4種疾病均為罕見常染色體隱性遺傳病，通過全身性遞送正確的 mRNA 進入細胞，從而表達發(fā)揮正確功能的蛋白，實現對疾病的治療。 局部再生療法 AZD8601項目，是一款編碼血管內皮生長因子（VEGF-A）的局部mRNA療法。由 Moderna 與阿斯利康合作開發(fā)，用于治療接受了心臟旁路移植（CABG）手術的心力衰竭患者，目前正在進行2期臨床試驗。 全身性分泌和細胞表面治療 這一類也是需要進行全身性遞送治療，其中針對基孔肯雅病毒的 mRNA-1944 進展最快，1期臨床試驗已經結束，靜脈輸入后，能夠持久產生中和基孔肯雅病毒的中和型抗體。另外三種編碼松弛素、PD-L1 和 IL2 的mRNA 療法尚在臨床前階段。 癌癥疫苗 這兩款癌癥疫苗是與 Merke 聯合開發(fā)，均已進入臨床試驗，分別是一款個性化癌癥疫苗mRNA-4157，和一款靶向 KRAS 突變體的癌癥疫苗 mRNA-5671。 前者通過激發(fā)T細胞免疫反應，提高免疫檢查點抑制劑的效果?？膳c免疫檢查抑制劑聯用，提高癌癥治療效果。后者編碼KRAS的主要突變體：G12D，G12V，G13D，和G12C，用于靶向治療 KRAS 突變導致的非小細胞肺癌、結直腸癌和胰腺癌等等。 腫瘤內癌癥免疫學 在腫瘤內癌癥免疫學領域，Moderna 有3款在研療法，將編碼促炎性細胞因子的 mRNA 注射到腫瘤內，激發(fā)炎癥反應，讓“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，從而提高免疫檢查點抑制劑的治療效果。 這三款療法分別是編碼 OX40L 的mRNA-2416，治療實體瘤和淋巴瘤處于臨床1期，治療卵巢癌的處于臨床2期。編碼 OX40L IL23 IL36γ 的mRNA-2752，治療實體瘤和淋巴瘤，處于臨床1期。以及編碼 IL-12 的 MED1191，與阿斯利康聯合開發(fā)，治療實體瘤，處于臨床1期。但近日有消息稱，Moderna 決定放棄mRNA-2416。 |
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