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關(guān)于紫杉類藥物的相關(guān)周圍神經(jīng)病變,相關(guān)要點(diǎn)總結(jié)!

 櫻丸醬 2021-09-15

臨床上常用的紫杉醇類藥物有:紫杉醇注射液、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結(jié)合型紫杉醇。紫杉類藥物引起相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚;可能與微管結(jié)構(gòu)紊亂、神經(jīng)元和非神經(jīng)元的線粒體受損有關(guān)。

紫杉類藥物引起相關(guān)周圍神經(jīng)病變的臨床特點(diǎn)有哪些?

主要表現(xiàn)為感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷。

其中,感覺癥狀較常見,首先出現(xiàn)在足部和手部,表現(xiàn)為部分感覺異常,如麻木、刺痛、振動(dòng)覺受損和觸覺改變等。此外,自發(fā)性的燒灼樣、放射性、電擊樣疼痛,以及機(jī)械性/熱性痛覺異常或痛覺過(guò)度敏感也經(jīng)常發(fā)生。

運(yùn)動(dòng)癥狀包括肢體遠(yuǎn)端無(wú)力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)受損和行走不穩(wěn)。紫杉類藥物治療導(dǎo)致的無(wú)力通常會(huì)影響四肢。雖然運(yùn)動(dòng)癥狀較感覺癥狀罕見,但運(yùn)動(dòng)障礙可發(fā)展為癱瘓并導(dǎo)致顯著的生活能力下降。

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自主神經(jīng)癥狀異常的發(fā)生率較低,通常表現(xiàn)為直立性低血壓、便秘、性功能障礙和排尿困難。

紫杉類藥物引起相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率是多少?

臨床試驗(yàn)報(bào)道顯示紫杉類藥物說(shuō)明書獲批劑量相關(guān)重度(3級(jí)和4級(jí))周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為2%~33%。

紫杉類藥物引起相關(guān)周圍神經(jīng)病變的緩解時(shí)間需要多久?

周圍神經(jīng)病變癥狀的快速改善可使患者更快地恢復(fù)化療,因此在選擇治療方案時(shí),外周神經(jīng)病變的恢復(fù)時(shí)間也應(yīng)納入考慮范圍。據(jù)報(bào)道,白蛋白紫杉醇外周神經(jīng)病變由3級(jí)改善至2級(jí)的中位時(shí)間為20-22 天;多西他賽中位時(shí)間為41天 ;紫杉醇注射液中位時(shí)間為15~57 天。

紫杉類藥物引起相關(guān)周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)因素有哪些?

紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度與多種因素有關(guān),包括溶劑、劑量和用法等。

紫杉醇難溶于水,其溶劑為聚氧乙基代蓖麻油。聚氧乙基代蓖麻油在體內(nèi)降解時(shí)能釋放組胺,導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。臨床前研究已證實(shí)聚氧乙基代蓖麻油可導(dǎo)致軸突腫脹、變性和脫髓鞘。這種損傷可能與紫杉醇注射液引起的持續(xù)性神經(jīng)病變有關(guān)。

紫杉醇脂質(zhì)體不使用聚氧乙基代蓖麻油作為溶劑,可在一定程度上避免部分溶劑所致神經(jīng)病變。多西他賽的溶劑為聚山梨酯80。聚山梨酯80也可導(dǎo)致神經(jīng)元囊泡變性,誘發(fā)神經(jīng)病變。

白蛋白紫杉醇則利用人源白蛋白作為載體,白蛋白濃度與人體濃度相似,增加了紫杉醇的吸收利用度,減少助溶劑引起的毒性,這可能與其降低神經(jīng)毒性不良反應(yīng)相關(guān)。由于去除了容易引起過(guò)敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性的有機(jī)溶劑,白蛋白紫杉醇的用藥劑量有了較大增加,且給藥時(shí)間縮短至30min。研究證實(shí)高的劑量水平和更短的輸注時(shí)間亦可能增加周圍神經(jīng)病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

年齡、合并癥(如糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等)、肥胖、吸煙史、飲酒史和神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史等均可能與周圍神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

基于目前的研究,尚未有公認(rèn)的分子生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)CIPN的高危人群。

如何診斷和評(píng)估紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變?

紫杉類藥物治療開始前,須記錄患者既往史、合并癥及其治療情況 ;此外,還需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查,記錄可能存在的任何感覺和運(yùn)動(dòng)異常。

紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變主要臨床特征包括 :①肢體遠(yuǎn)端感覺受累為主,符合長(zhǎng)度依賴性特點(diǎn)(例如手套和長(zhǎng)襪分布);②病變出現(xiàn)與紫杉類藥物使用有時(shí)相關(guān)系,包括用藥后發(fā)病、停藥減輕、再用加重 ;③紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變需與多種其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病相鑒別。

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紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重程度評(píng)估包括基于醫(yī)生的評(píng)估和基于患者的評(píng)估兩方面。

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如何預(yù)防紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變?

已有研究證實(shí)加壓手套/冰手套可顯著減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生,且患者耐受性良好,可用于紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變的預(yù)防 ;(加壓手套:臨床研究中為兩層比自己的手小一碼的外科手套)。

2018年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上發(fā)布的納入16家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的研究摘要亦證實(shí)穿戴冰手套/襪子治療患者CIPN發(fā)生率顯著降低。

藥物預(yù)防目前尚缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)。

何治療紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變?

1級(jí)或2級(jí)周圍神經(jīng)病變一般無(wú)需調(diào)整劑量,3級(jí)或4級(jí)周圍神經(jīng)病變主要管理方法為降低化療藥物劑量和/或延長(zhǎng)用藥間隔周期。

對(duì)于經(jīng)紫杉醇注射液治療發(fā)生重度周圍神經(jīng)病變的患者,建議所有后續(xù)療程的劑量降低20%。

對(duì)于經(jīng)多西他賽治療發(fā)生3/4級(jí)周圍神經(jīng)病變的患者,多西他賽的劑量應(yīng)由100 mg/m2減至75 mg/m2和/或由75 mg/m2減至60 mg/m2。

若患者在60 mg/m2劑量時(shí)仍出現(xiàn)重度周圍神經(jīng)病變,則應(yīng)停止治療。

白蛋白紫杉醇260 mg/m2 3周方案治療乳腺癌的劑量調(diào)整方法為 :初次出現(xiàn)嚴(yán)重感覺神經(jīng)病變,后續(xù)療程減量至220 mg/m2 ;再次出現(xiàn)嚴(yán)重感覺神經(jīng)病變,后續(xù)療程減量至180 mg/m2。白蛋白紫杉醇100 mg/m2單周方案治療非小細(xì)胞肺癌和125 mg/m2單周方案治療胰腺癌時(shí),如患者出現(xiàn)重度周圍神經(jīng)病變,建議所有后續(xù)療程的劑量降低25 mg/m2。

感覺異常周圍神經(jīng)病可使用的藥物包括B族維生素(維生素B1、B6、B12和復(fù)合維生素B)、葉酸和煙酰胺。

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神經(jīng)病理性疼痛可使用的藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(度洛西汀和文拉法辛)和鈣通道阻滯劑(加巴噴丁和普瑞巴林)。

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如何做好紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變的教育和護(hù)理?

通過(guò)患者教育以減輕神經(jīng)病變引起的繼發(fā)性損傷。鼓勵(lì)患者在接受治療時(shí),有任何手足麻木、刺痛癥狀及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告。周圍神經(jīng)病變會(huì)增加患者跌倒風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)做好防跌倒教育和護(hù)理。

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