阿爾茨海默病藥物的研發(fā)稱(chēng)得上是各大藥企的“噩夢(mèng)”，紛紛敗北。甘露寡糖二酸（GV-971）是一種或可改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知的新藥。2020年9月，發(fā)表在《Alzheimers Res Ther》的在中國(guó)進(jìn)行的II期臨床研究顯示，對(duì)于輕中度阿爾茨海默病患者，GV-971安全且耐受性良好。

在全球范圍內(nèi)，大約3560萬(wàn)人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字將加倍，2050年將超過(guò)3倍。2010年阿爾茨海默病患病人數(shù)估計(jì)為569萬(wàn)，發(fā)病率為6.25例/1000人-年。

目前已有的阿爾茨海默病藥物，毫無(wú)例外都靶向了阿爾茨海默病病理生理過(guò)程中涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)途徑。諸如乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（美金剛）可穩(wěn)定或減緩阿爾茨海默病患者的認(rèn)知、功能和行為能力的下降，但不會(huì)減緩病理進(jìn)展速度。

阿爾茨海默病的特征有老年斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)、反應(yīng)性星形細(xì)胞增生和神經(jīng)元變性丟失，其中，老年斑的主要組成物質(zhì)為β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集。盡管臨床需求迫切，但在過(guò)去10年中，針對(duì)淀粉樣沉積物和Tau蛋白等靶點(diǎn)的改善病情的藥物均以失敗告終，未能證明臨床相關(guān)療效。

據(jù)報(bào)道，β-淀粉樣蛋白某些關(guān)鍵氨基酸殘基和特定結(jié)構(gòu)域，在其聚集中發(fā)揮著重要和獨(dú)特的作用。從海藻中提取的海洋寡糖類(lèi)分子GV-971，通過(guò)靶向β-淀粉樣蛋白多個(gè)位點(diǎn)抑制Aβ聚集，并使Aβ聚集體解聚為無(wú)毒單體。此外，GV-971還可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，重塑機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默病進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，在體外和轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠模型中，這些作用能保護(hù)突觸的完整性，改善認(rèn)知。

發(fā)表在《Alzheimers Res Ther》的該項(xiàng)II期臨床研究，報(bào)告了輕中度阿爾茨海默病患者使用GV-971膠囊的最佳劑量、療效和安全性結(jié)果。

該為期24周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，于2011年10月24日～2013年7月10日在中國(guó)進(jìn)行。

有一個(gè)4周的篩查/洗脫期，隨后是24周的治療。按照1：1：1的比例隨機(jī)分組患者，治療期分別接受GV-971 900mg、600mg或安慰劑膠囊。

主要結(jié)局指標(biāo)是從基線(xiàn)到24周時(shí)ADAS-cog12評(píng)分評(píng)估的認(rèn)知改善。次要療效結(jié)局指標(biāo)包括治療24周結(jié)束時(shí)，與基線(xiàn)相比，CIBIC-Plus、ADCS-ADL和NPI的變化。亞組研究是評(píng)估通過(guò)氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描測(cè)量的腦葡萄糖代謝的變化。

結(jié)果顯示，與安慰劑組（N=83，變化-1.45）相比，GV-971 600mg組（N=76）和GV-971 900mg組（n=83）ADAS-cog12評(píng)分變化分別為-1.39（P=0.89）和-2.58（p=0.30）。

根據(jù)Cibic-Plus評(píng)估的治療應(yīng)答者，GV-971 900mg組高于安慰劑組（92.77% vs 79.52%，P＜0.05）。在左楔前葉、右后扣帶回、雙側(cè)海馬和雙側(cè)下眼眶額葉，與安慰劑相比，GV-971 900mg亞組表現(xiàn)出對(duì)葡萄糖的腦代謝率下降更低，未校正p=0.05。

治療相關(guān)的AEs率分別為5.9%、14.3%和3.5%。

由此，作者認(rèn)為，GV-971安全且耐受性良好。III期臨床研究應(yīng)選用GV-971 900mg。

研究表明，GV-971穿過(guò)血腦屏障，似乎具有良好的耐受性。在健康志愿者中進(jìn)行的I期研究，可以在血液中檢測(cè)到該化合物。性別和年齡對(duì)GV-971的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）曲線(xiàn)沒(méi)有影響。

在本II期研究中，與安慰劑相比，輕中度阿爾茨海默病患者口服GV-971 600mg或900 mg/日24周，對(duì)主要終點(diǎn)沒(méi)有任何顯著積極影響。然而，試驗(yàn)結(jié)果提供了有關(guān)GV-971臨床療效的有用信息。

阿爾茨海默病的臨床特征是進(jìn)行性認(rèn)知障礙，與大腦葡萄糖代謝受損有關(guān)。事實(shí)上，大腦葡萄糖代謝降低發(fā)生在阿爾茨海默病早期，其程度和形態(tài)與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。該項(xiàng)研究在僅分別納入7、9和9名受試者的3個(gè)亞組中發(fā)現(xiàn)，GV-971可以減緩幾個(gè)相關(guān)腦區(qū)的葡萄糖代謝損傷?？紤]到為探索性，提示GV-971對(duì)阿爾茨海默病影響大腦區(qū)域神經(jīng)元功能的影響并不只是代償。

上述研究顯示，GV-971治療安全且耐受良好。大多數(shù)不良事件為感染、胃腸疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此外，與安慰劑組相比，GV-971組未發(fā)現(xiàn)上述任何一種不良事件發(fā)生率升高。

雖然主要結(jié)局指標(biāo)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但該項(xiàng)II期研究仍提供了有用信息。

首先，該項(xiàng)研究建議，未來(lái)進(jìn)行III期臨床研究時(shí)，GV-971的給藥劑量應(yīng)為900mg/日。其次，安慰劑和900mg組之間ADAScog變化沒(méi)有差異表明。在未來(lái)，試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間應(yīng)超過(guò)24周，以全面評(píng)估GV-971的療效。

根據(jù)該II期研究結(jié)果，未來(lái)進(jìn)行III GV-971臨床研究或可將ADAS-cog12評(píng)分自基線(xiàn)降低至少1.4，與可變性信息一起，可以轉(zhuǎn)換為效應(yīng)值（δ/δ）為0.23。假設(shè)為雙臂設(shè)計(jì)（安慰劑vs GV-971 900mg），如此III期研究可以按照315名受試者/組進(jìn)行，80%的效力可以檢測(cè)治療36周時(shí)GV-971和安慰劑組變化的差異，雙面α水平為0.05。

總之，該II期試驗(yàn)提供了GV-971安全且耐受性良好的證據(jù)，決定對(duì)GV-971進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，選擇劑量為900 mg。

（選題審校：田盼輝  編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Alzheimers Res Ther. 2020 Sep 14;12(1):110.  

A phase II randomized trial of sodium oligomannate in Alzheimer's dementia

https://pubmed.ncbi.nlm./32928279/