本期專家

乳腺癌是全球女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤。近年來(lái)，隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，乳腺癌已經(jīng)逐漸向精準(zhǔn)治療的方向發(fā)展。基于雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progester ·onereceptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal receptor 2，HER2）及 Ki-67這4個(gè)指標(biāo)的不同組合狀態(tài)所確定的分子亞型體系，為乳腺癌診療決策提供了重要依據(jù)。然而，在相同分子亞型的乳腺癌患者中，其對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后仍存在著很大程度的異質(zhì)性。為了更為精準(zhǔn)的判斷患者的預(yù)后及制定治療方案，多基因檢測(cè)技術(shù)在乳腺癌領(lǐng)域得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。

多基因檢測(cè)（multi-gene assay，MGA）技術(shù)是在分子分型的基礎(chǔ)上，通過(guò)檢測(cè)乳腺癌腫瘤組織標(biāo)本中與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控相關(guān)的若干個(gè)代表性基因的表達(dá)水平，進(jìn)行量化、建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，從而區(qū)分同一分子亞型乳腺癌的不同預(yù)后并進(jìn)行療效預(yù)測(cè)，指導(dǎo)輔助治療決策。目前在早期乳腺癌中，主要檢測(cè)的多基因表達(dá)譜有Oncotype DX（21基因）、MammaPrint（70基因）、EndoPredict（12基因）、BCI以及Prosigna（PAM50）。隨著越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，這5種多基因檢測(cè)模型已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南列為輔助治療臨床決策的重要依據(jù)。在2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌診療指南中，也推薦21基因和70基因檢測(cè)用于早期乳腺癌輔助治療前的評(píng)估。

化療是乳腺癌治療中非常重要的治療手段之一，但并不是每個(gè)乳腺癌患者都可以從化療中獲益，特別是對(duì)于激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性的Lumimal型乳腺癌患者，其總體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不高，是否需要化療，一直是困擾臨床的問(wèn)題。目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，21基因檢測(cè)和70基因檢測(cè)都具有預(yù)測(cè)早期乳腺癌患者化療獲益的作用。

21基因檢測(cè)對(duì)預(yù)后及化療的預(yù)測(cè)價(jià)值已經(jīng)多次在既往研究中證實(shí)。來(lái)自TAILORx研究早期的研究結(jié)果提示，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（recurrence score，RS）>25分的患者輔助化療獲益較大，RS為11-25分的患者單用內(nèi)分泌治療預(yù)后不劣于化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療；細(xì)分患者群發(fā)現(xiàn)，年齡≤50歲且RS 16-25分的患者，接受化療后也有一定的獲益。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)上報(bào)道了TAILORx研究的二次分析，在RS的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床病理特征 （通過(guò)腫瘤大小和組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，滿足以下之一為臨床風(fēng)險(xiǎn)低危的患者：腫瘤大小≤1cm且組織學(xué)3級(jí)，腫瘤大小≤2cm且組織學(xué)2級(jí)，腫瘤大小≤3cm且組織學(xué)1級(jí)，其余則為臨床風(fēng)險(xiǎn)高危），進(jìn)一步區(qū)分出了年齡≤50歲且RS 16-25分，可以從化療中獲益的患者：RS為21～25分（不論臨床風(fēng)險(xiǎn)如何）以及RS為16～20分且臨床風(fēng)險(xiǎn)高的患者中，加用化療都可以減少9年時(shí)的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（476例復(fù)發(fā)評(píng)分為21 - 25分的患者中，臨床風(fēng)險(xiǎn)低危的患者和臨床風(fēng)險(xiǎn)高危的患者化療絕對(duì)獲益分別為6.4±4.9%和8.7±6.2%；886例復(fù)發(fā)評(píng)分為16 - 20分的患者中，臨床風(fēng)險(xiǎn)高危的患者化療絕對(duì)獲益為6.5±4.9%，而臨床風(fēng)險(xiǎn)低危的患者化療絕對(duì)獲益僅為- 0.2±2.1%。）（圖1）?；赥AILORx研究結(jié)果， 2019年V1版NCCN指南將21基因檢測(cè)作為1類證據(jù)推薦，認(rèn)可了其預(yù)測(cè)輔助化療獲益的價(jià)值。

圖1

70基因是可以用于預(yù)測(cè)化療獲益的另一種MGA模型。MINDACT研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心臨床研究，旨在評(píng)估70基因檢測(cè)能否使一部分高臨床風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者避免接受化療，并首次將傳統(tǒng)臨床預(yù)后指標(biāo)（修訂后的Adjuvant! Online）與70基因預(yù)測(cè)模型結(jié)合，觀察兩者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不一致時(shí)化療的療效。對(duì)意向性治療人群的分析顯示，高臨床風(fēng)險(xiǎn)、低基因風(fēng)險(xiǎn)亞組中，化療組患者5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）為95.9%，僅比未化療組患者的94.4%高出1.5%（HR=0.78，P=0.27）（圖2），提示低基因風(fēng)險(xiǎn)患者從化療中獲益很小。而低臨床風(fēng)險(xiǎn)、高基因風(fēng)險(xiǎn)亞組中，化療組患者5年DMFS為95.8%，略高于為化療組的95.0%（HR=1.17，P=0.66），提示所有低臨床風(fēng)險(xiǎn)（無(wú)論基因風(fēng)險(xiǎn)高低）的乳腺癌都不再需要化療。但值得注意的是，MINDACT的亞組分析也顯示，對(duì)于低臨床風(fēng)險(xiǎn)而高基因風(fēng)險(xiǎn)的T1a-bN0小腫瘤患者，接受輔助化療可以進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，提示臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在腫瘤負(fù)荷低的患者存在一定的局限性，聯(lián)合基因檢測(cè)可以進(jìn)一步細(xì)化出復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的人群。基于MINDACT研究結(jié)果，2017年ASCO指南強(qiáng)烈推薦將70基因檢測(cè)作用于指導(dǎo)HR 、HER2-，淋巴結(jié)0-3個(gè)陽(yáng)性的早期浸潤(rùn)性乳腺癌輔助治療決策。2019年SABCS上報(bào)道的MINDACT研究探索性分析發(fā)現(xiàn)，在激素受體陽(yáng)性、HER2陰性、高臨床風(fēng)險(xiǎn)、低基因風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者中，相較于＞50歲女性，40～50歲女性從化療中獲益更多，接受化療和未接受化療患者的預(yù)估5年DMFS分別為96.2%和92.6%（圖3），這與TAILORx研究二次分析的結(jié)果類似。但值得注意的是，在這兩項(xiàng)研究中，絕大多數(shù)女性輔助內(nèi)分泌治療方案是他莫昔芬單藥，因此無(wú)法確定較為年輕患者的獲益是化療的直接作用還是化療引起卵巢功能抑制所致，仍有待進(jìn)一步研究。

圖2

圖3

21基因和70基因作為兩種不同的基因檢測(cè)模型，對(duì)化療獲益都有一定的預(yù)測(cè)能力。然而，OPTIMA Prelim和PROMIS研究顯示，在同一人群中，應(yīng)用不同的MGA模型，所得到的預(yù)后及預(yù)測(cè)結(jié)果存在著很大程度的差異（圖4）。截至目前為止，并無(wú)證據(jù)證明21基因和70基因在化療獲益的預(yù)測(cè)方面，哪一個(gè)效力更優(yōu)。從TAILORx和MINDACT研究可以看出，兩種檢測(cè)工具都存在一定的局限性，與臨床病例特征相結(jié)合，可以進(jìn)一步提高基因檢測(cè)對(duì)預(yù)后和化療獲益預(yù)測(cè)的能力。不同的是，TAILORx研究是在21基因檢測(cè)基礎(chǔ)上結(jié)合臨床病理特征進(jìn)行分析；而MINDACT研究是先根據(jù)臨床風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，再進(jìn)行基因檢測(cè)，其結(jié)果提示只有臨床高風(fēng)險(xiǎn)人群需要進(jìn)行70基因檢測(cè)，使檢測(cè)人群 “精準(zhǔn)”化，對(duì)臨床實(shí)踐更具有指導(dǎo)價(jià)值。

圖4

此外，2019年的一項(xiàng)薈萃分析也在探討MGA在化療中的應(yīng)用價(jià)值。研究者對(duì)早期可手術(shù)HR 陽(yáng)性乳腺癌的MGA 進(jìn)行了成本效益分析。研究共納入了31項(xiàng)臨床研究，12202例患者，其中大多數(shù)（86.1%）使用21基因檢測(cè)來(lái)確定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其他的MGA模型包括70 基因、50 基因和12 基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不做MGA檢測(cè)相比，MGA檢測(cè)增加了臨床高危患者化療使用率，降低了臨床低?；颊呋熓褂寐剩▓D5）。此外，與不做檢測(cè)相比，應(yīng)用MGA來(lái)指導(dǎo)臨床決策，降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用21基因檢測(cè)還可以縮減醫(yī)療成本（圖6）。

圖5

圖6

?Dominant: cost-saving relative to no testing and reduces the number of distant recurrences.

ICER: Incremental cost–effectiveness ratio; MGA: Multi-gene assay; USD: United States dollar. 

MGA是對(duì)乳腺癌分子亞型的補(bǔ)充，可以更為準(zhǔn)確的評(píng)估患者的預(yù)后，為個(gè)體化選擇治療方案提供可靠的參考依據(jù)，將成為未來(lái)乳腺癌精準(zhǔn)治療的重要方向。但目前國(guó)內(nèi)進(jìn)行基因檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室多是參照國(guó)外，相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有待規(guī)范。此外，中西方乳腺癌患者基因表達(dá)上存在差異，在中國(guó)人群中開(kāi)展基因檢測(cè)組合的設(shè)計(jì)及驗(yàn)證，獲得中國(guó)人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能更好的推動(dòng)國(guó)內(nèi)乳腺癌“精準(zhǔn)治療”的發(fā)展。