作者：丹尼爾·海岸，2021 4月30日，

“每個(gè) mRNA 先驅(qū)都應(yīng)該評估他們的大量專利組合，以確定哪些現(xiàn)有專利可以針對其他市場參與者強(qiáng)制執(zhí)行分析他們現(xiàn)有的專利申請，以確定是否可以編寫廣泛的權(quán)利要求來涵蓋當(dāng)前或預(yù)期的競爭對手活動?！?br>
在本系列的第一部分，我們總結(jié)了新冠疫情大流行一年以來的 mRNA IP 和競爭格局，我們重點(diǎn)關(guān)注市場參與者 BioNTech、Moderna 和 CureVac；在第二部分中，我們討論了 Translate BIO、Arcturus 和 eTheRNA（以及其他初創(chuàng)公司），并提供了與某些 Arbutus 脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 遞送技術(shù)相關(guān)的活動背景。

在這里，我們對當(dāng)前形勢進(jìn)行了分析并提供了結(jié)論。

Moderna、BioNTech 和 CureVac——領(lǐng)先的先驅(qū)

目前 mRNA 領(lǐng)域最大和定位最好的三個(gè)參與者是 Moderna、BioNTech 和 CureVac，每個(gè)公司都擁有非常大的專利資產(chǎn)、11 位數(shù)的市值、兩位數(shù)的候選產(chǎn)品、多年的開發(fā)工作和積累的專業(yè)知識在他們的領(lǐng)導(dǎo)下，關(guān)鍵許可和其他戰(zhàn)略聯(lián)盟已經(jīng)到位，用于基于 mRNA 的產(chǎn)品的制造、開發(fā)和商業(yè)化。Moderna 和 BioNTech（與輝瑞公司合作）均通過批準(zhǔn)將其各自的新冠疫苗產(chǎn)品商業(yè)化，分別突破了 mRNA 的某些監(jiān)管障礙，而 CureVac顯然在第三階段臨床試驗(yàn)中推出自己的新冠疫苗疫苗也不甘落后.

Moderna 和 BioNTech 似乎都受益于對 UPenn 遺留 mRNA 技術(shù)的非排他性再許可，但這些協(xié)議的核心條款尚未公開。雖然至少一項(xiàng) UPenn 專利似乎具有廣泛的權(quán)利要求，但尚不清楚這些權(quán)利要求有多強(qiáng)，或者 mRNA 領(lǐng)域的其他專利是否需要 UPenn 的專利才能運(yùn)作。例如，目前尚不清楚 CureVac 是否獲得了 UPenn 的傳統(tǒng) mRNA 技術(shù)的許可，或者需要。CureVac 已經(jīng)在歐洲撤銷了一項(xiàng) UPenn 專利，但沒有 CureVac 或任何其他方就UPenn 的'036 專利提交多方審查 (IPR) 的記錄。 

BioNTech 和 Moderna 在尋求使競爭對手的專利無效方面都有些積極，BioNTech 對一項(xiàng) Moderna 專利和五項(xiàng) CureVac 專利提出異議，Moderna 對四項(xiàng) Arbutus 專利提交了三項(xiàng)知識產(chǎn)權(quán)和一項(xiàng)異議，對一項(xiàng) CureVac 專利提出異議。另一方面，CureVac 迄今為止似乎沒有直接攻擊其競爭對手的專利，至少是以眾所周知的方式。隨著商業(yè) mRNA 市場的發(fā)展，預(yù)計(jì)會看到更多的戰(zhàn)略有效性挑戰(zhàn)，特別是因?yàn)橄?nbsp;IPR 這樣的無效程序的成本相對較低（例如，估計(jì)數(shù)十萬美元，而地區(qū)法院訴訟可能花費(fèi)數(shù)百萬美元），雖然在運(yùn)營自由方面可能會產(chǎn)生巨大的好處，

圖 8：截至 2021 年 4 月的 mRNA IP 和競爭格局概述。注意，上述概述以及第 I、II 和 III 部分中提供的其他信息處于不斷變化的狀態(tài)，并受到持續(xù)的重大變化（例如，市值異議和知識產(chǎn)權(quán)申請、監(jiān)管候選人、聯(lián)盟等都在不斷變化，并將繼續(xù)持續(xù)變化）。這是截至 2021 年 4 月的一張快照。

LNP 和其他輸送系統(tǒng)對商業(yè)化至關(guān)重要

LNP 和其他相關(guān) mRNA 遞送技術(shù)是上市商業(yè)化的關(guān)鍵，因?yàn)?nbsp;mRNA 序列必須首先封裝在遞送系統(tǒng)中，以避免被人體免疫系統(tǒng)破壞并有效進(jìn)入人體細(xì)胞。輸送系統(tǒng)的技術(shù)組成和對身體的影響各不相同，因此每個(gè)輸送系統(tǒng)都將面臨不同的監(jiān)管障礙。例如，LNP 交付系統(tǒng)沒有長期的監(jiān)管記錄；第一種基于 LNP 的藥物于2018 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于罕見遺傳病。這種有限的監(jiān)管歷史使此類系統(tǒng)的過程可能更加復(fù)雜。

因此，mRNA 候選批準(zhǔn)的時(shí)機(jī)和成功可能在很大程度上取決于所使用的遞送技術(shù)。如果交付技術(shù)未經(jīng)證實(shí)，開發(fā)商可能需要重新與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行審查，這可能需要大量時(shí)間。另一方面，相同且先前批準(zhǔn)的遞送系統(tǒng)可用于針對不同適應(yīng)癥的多個(gè)不同mRNA序列。如果監(jiān)管問題集中在新序列和適應(yīng)癥有效性上，而不是已經(jīng)建立的遞送系統(tǒng)的安全性，那么這可能會加快批準(zhǔn)過程。

因此，mRNA 市場參與者采取各種方法來確保 LNP 技術(shù)用于他們自己定制的商業(yè)化計(jì)劃也就不足為奇了。例如，該領(lǐng)域的一些公司開發(fā)了自己量身定制的 LNP 技術(shù)以適應(yīng)他們的候選人，一些公司獲得了 LNP 技術(shù)的許可，一些公司試圖使競爭對手的 LNP 傳輸系統(tǒng)專利無效以允許使用自由，還有一些公司采取了許多或以上所有步驟以獲得更多樣化的方法。

mRNA 遞送技術(shù)已經(jīng)在競爭對手中引發(fā)了幾個(gè)專利問題。就 Moderna 而言，該公司似乎（至少以前）依賴與某些 Arbutus LNP 輸送系統(tǒng)相關(guān)的技術(shù)，但也表示它現(xiàn)在擁有自己的輸送技術(shù)，不需要 Arbutus 的許可即可將其產(chǎn)品商業(yè)化（包括其 COVID-19 疫苗）。雖然有報(bào)告表明 Moderna 疫苗的批準(zhǔn)可能至少部分依賴于使用 Arbutus '069 專利權(quán)利要求涵蓋的技術(shù)生成的臨床前數(shù)據(jù)，但 Moderna 表示，它使用的 LNP 遞送系統(tǒng)與其商業(yè) mRNA-1273 藥物產(chǎn)品有關(guān)是不同的。

Moderna 能夠基于新的輸送系統(tǒng)快速獲得監(jiān)管批準(zhǔn)這一事實(shí)似乎有些奇怪，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)無疑需要大量數(shù)據(jù)來證明新輸送技術(shù)的臨床使用是合理的。但是 Moderna 的管道是所有市場參與者中最大的，并且 Moderna 大概有機(jī)會在 COVID-19 爆發(fā)之前很久就與監(jiān)管機(jī)構(gòu)一起審查其新的 LNP 系統(tǒng)，可能早在 2016 年，當(dāng)時(shí)該公司知道其許可證Arbutus LNP 技術(shù)可能受到質(zhì)疑。

據(jù)報(bào)道，Moderna 的首席執(zhí)行官斯蒂芬·班塞爾 (Stephane Bancel)表示，該公司在 Arbutus LNP 交付技術(shù)之外進(jìn)行了創(chuàng)新，因?yàn)椤拔覀冎浪皇呛芎谩?，“這很好，”他補(bǔ)充道。該公司的公開聲明支持這一主張。在最近提交給美國證券交易委員會的文件中，Moderna表示，雖然它“最初使用基于已知脂質(zhì)系統(tǒng)的 LNP 配方”，但它“在遞送科學(xué)方面進(jìn)行了大量投資，并且已經(jīng)開發(fā)了 LNP 技術(shù)以及替代納米顆粒方法”來開發(fā)它自己的“專有”交付系統(tǒng)。至于 Moderna 的確切技術(shù)，當(dāng)被問及 Moderna 是否會提供其用于 mRNA-1273（其疫苗產(chǎn)品）的摩爾比時(shí)，Moderna 代表說, “不，我們目前不會披露我們的專有比率?！?nbsp;也許這些摩爾比和其他與 Moderna 交付技術(shù)相關(guān)的細(xì)節(jié)會在兩家公司之間的專利侵權(quán)訴訟中被發(fā)現(xiàn)。

另一方面，BioNTech 似乎正在許可某些 Arbutus LNP 交付技術(shù)。它是否擁有自己的突出的本土交付平臺，目前依賴于其藥物尚不清楚。因此，如果 BioNTech 嚴(yán)重依賴 '069 專利涵蓋的 Arbutus LNP 遞送技術(shù)可能在上訴時(shí)被確認(rèn)無效，Moderna 就其知識產(chǎn)權(quán)對 '069 Arbutus 專利提出上訴的結(jié)果可能會對 BioNTech 產(chǎn)生重大影響。

至于 CureVac，其團(tuán)隊(duì)目前并未因其交付技術(shù)而卷入此類爭議，而是似乎對其交付系統(tǒng)采取了多元化的方法。這家德國公司從 Arcturus 和 Acuitas 獲得了 LNP 輸送技術(shù)的許可，還開發(fā)了自己的輸送技術(shù)，稱為 CVCM（CureVac 載體分子）。CureVac 已經(jīng)表明“LNP 和 CVCM 遞送技術(shù)在它們的適用性方面相輔相成，使我們能夠在 mRNA 空間內(nèi)覆蓋更多的模式?！?nbsp;這種多樣化的方法可能被證明是明智的，特別是如果各種藥物產(chǎn)品需要不同的遞送技術(shù)，并且每種技術(shù)都由監(jiān)管機(jī)構(gòu)分別審查，從而為更廣泛的候選藥物的商業(yè)化提供靈活性。

Translate BIO、Arcturus 和 eTheRNA 以及其他初創(chuàng)公司

Translate BIO 和 Arcturus 在商業(yè) mRNA 市場的曙光中也處于有利地位，雖然這些參與者的資本不如 Moderna、BioNTech 和 CureVac，但各自的市值都超過 10 億美元，使他們自己成為非常重要的參與者。盡管重要的是要認(rèn)識到，對于所有這些參與者來說，市值不一定是市場實(shí)力的指標(biāo)，而且在短時(shí)間內(nèi)可能會發(fā)生很大變化。正如著名經(jīng)濟(jì)學(xué)家本杰明格雷厄姆所說；“從短期來看，股市是一臺投票機(jī)，但從長遠(yuǎn)來看，它是一臺稱重機(jī)?！?nbsp;每家公司都會根據(jù)自己的基本面上升或下降。

Translate BIO 是 mRNA 領(lǐng)域的另一位先驅(qū)，擁有自己的大量專利組合和近十種產(chǎn)品，其中兩種在臨床中，包括 COVID-19疫苗和囊性纖維化候選藥物，同時(shí)與賽諾菲進(jìn)行戰(zhàn)略合作傳染病。這家總部位于馬薩諸塞州列克星敦的公司已經(jīng)獨(dú)立開發(fā)了自己的 LNP 技術(shù)和從麻省理工學(xué)院獲得許可的 LNP 技術(shù)，并且顯然沒有試圖挑戰(zhàn)競爭對手的知識產(chǎn)權(quán)專利或迄今為止的異議，至少是公開的。與 CureVac 一樣，沒有公開跡象表明 Translate BIO 許可或需要 UPenn 的任何遺留 LNP 專利。

圣地亞哥的 Arcturus 有四種候選藥物，其中兩種在臨床中（一種 COVID-19疫苗和一種鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥的候選藥物），并且還擁有大量專利組合，其中包括 LNP 技術(shù)，它（至少部分）許可給 CureVac。與 Translate BIO 一樣，Arcturus 迄今為止似乎沒有對競爭對手的專利提出任何知識產(chǎn)權(quán)或異議（至少沒有公開跡象），并且不清楚 Arcturus 是否從 UPenn 獲得了 mRNA 技術(shù)的許可。

最后，新興的比利時(shí)生物技術(shù)公司 eTheRNA 擁有不斷增長的臨床前產(chǎn)品管道和專利組合，并且顯然已經(jīng)開發(fā)了自己的 LNP 技術(shù)，同時(shí)有趣的是，它是迄今為止針對 CureVac 專利的最小但顯然最具侵略性的市場參與者，提出了八項(xiàng)反對CureVac 在歐洲獲得專利。與其他幾家市場參與者一樣，目前尚不清楚 eTheRNA 是否擁有 UPenn 的 mRNA 技術(shù)許可。

除了 eTheRNA，該領(lǐng)域還存在許多其他新興公司，包括 Sangamo Therapeutics、c?IMMUNE、Stemirna Therapeutics、Genevent Sciences、In-Cell-Art、Ethris、Tiba Biotechnology、ReCode Therapeutics、Strand Therapeutics、GreenLight Biosciences、Kernal Biologics, Inc ., 和其他人——毫無疑問還有更多。

此類初創(chuàng)公司可能會通過尋找新的利基治療領(lǐng)域來推動 mRNA 科學(xué)和該科學(xué)的轉(zhuǎn)化，從而推動 mRNA 技術(shù)市場的增長，并利用新療法以及用于此類新療法的新 mRNA 遞送技術(shù)。因此，初創(chuàng)公司和現(xiàn)有市場參與者的創(chuàng)新和增長機(jī)會可能會因進(jìn)一步的監(jiān)管批準(zhǔn)而加速，推動新的 mRNA 療法治療和預(yù)防疾病。

專利訴訟——尚無重大報(bào)告

雖然這些競爭對手正在進(jìn)行無效訴訟，但迄今為止還沒有任何重大的聯(lián)邦地區(qū)法院專利侵權(quán)訴訟（除了第一部分討論的針對 BioNTech 和輝瑞的 Allele 案）。這一事實(shí)并不令人意外，因?yàn)槌?nbsp;COVID 疫苗外，市場上沒有其他獲批的商業(yè) mRNA 產(chǎn)品，據(jù)推測，公司不希望通過提起專利侵權(quán)訴訟而被視為阻礙大流行疫苗接種工作。出于與我們之前討論的類似的經(jīng)濟(jì)原因，主要參與者可能會效仿 Moderna 及其專利承諾。

此外，由于市場上缺乏其他基于 mRNA 的產(chǎn)品，競爭對手之間的大部分 mRNA 開發(fā)活動仍然是秘密的，并且也可能受到 35 USC §271(e)(1) 安全港條款的保護(hù)，該條款免于侵權(quán)將第三方專利僅用于與開發(fā)和提交信息以供監(jiān)管批準(zhǔn)合理相關(guān)的用途。見，例如， 默克公司訴Integra生命科學(xué)我公司。, 545 US 193, 202 (2005)。因此，專利訴訟可能缺乏支持侵權(quán)索賠的適當(dāng)依據(jù)，再加上缺乏商業(yè)銷售，可能為時(shí)過早。

盡管如此，由于潛在的新 mRNA 市場有數(shù)十億美元（甚至可能更多）的風(fēng)險(xiǎn)，盡管 Moderna 于 2020 年 10 月做出了專利承諾，但人們預(yù)計(jì) mRNA 領(lǐng)域不會長期免于訴訟。隨著新市場的實(shí)現(xiàn)，未來對新適應(yīng)癥和新藥市場的監(jiān)管批準(zhǔn)將有助于推動專利侵權(quán)訴訟、許可交易和并購活動的制度和規(guī)模。

密切關(guān)注大型制藥公司

雖然參考的先驅(qū)公司已經(jīng)建立了自己的地位并取得了長足的發(fā)展，但重要的是要密切關(guān)注大型制藥公司。幾家巨頭已經(jīng)與某些 mRNA 市場參與者就一系列 mRNA 合作（例如 BioNTech 和 Pfizer/Genentech/Sanofi；CureVac 和諾華/葛蘭素史克/拜耳；Moderna 和默克/阿斯利康/Vertex；Translate BIO 和賽諾菲）。

這些合作本身有力地表明了大型制藥公司的興趣和信念，即 mRNA 可能對其未來的底線至關(guān)重要。輝瑞的首席執(zhí)行官 Albert Bourla最近更加直接，他說：“我們喜歡與 BioNTech 合作，但我們不需要與 BioNTech 合作……我們有自己的專業(yè)知識?！?br>
這是這家制藥巨頭的大膽評論，應(yīng)該促使所有 mRNA 市場的先驅(qū)者，不僅是 BioNTech，評估他們對大型制藥公司和其他尋求通過自己的 mRNA 技術(shù)獨(dú)立進(jìn)入美國和其他市場的公司的影響交易已經(jīng)到位。

專利組合可以提供寶貴的影響力，但并非所有專利都是平等的，可執(zhí)行專利權(quán)利要求的范圍需要足夠廣泛以涵蓋競爭對手的活動。因此，每個(gè) mRNA 先驅(qū)都應(yīng)評估其大量專利組合，以確定哪些現(xiàn)有專利在商業(yè)化后可針對其他市場參與者或潛在市場參與者強(qiáng)制執(zhí)行。

mRNA 先驅(qū)應(yīng)該分析他們現(xiàn)有的專利申請，以確定是否可以編寫廣泛的權(quán)利要求來涵蓋當(dāng)前或預(yù)期的競爭對手活動，并且還應(yīng)該為此生成和提交新的申請和權(quán)利要求。這一過程將導(dǎo)致每個(gè)專利資產(chǎn)的杠桿作用最大化，這將有助于執(zhí)法活動、許可交易以及通過合并或收購?fù)顺龅脑O(shè)置。既然 mRNA 是一個(gè)可行的商業(yè)平臺，先驅(qū)者在與大型制藥公司和其他合作者達(dá)成交易時(shí)擁有更多的影響力，先驅(qū)者應(yīng)該采取這些和其他步驟來最大化他們的市場和談判地位，以符合他們的總體戰(zhàn)略目標(biāo)。

也許輝瑞針對 BioNTech 的不祥評論是旨在擴(kuò)大其在疫苗市場的實(shí)力的并購活動的第一個(gè)序曲?；蛘?a target="_blank" >葛蘭素史克或諾華，各自與 CureVac 存在關(guān)系，同樣可能與 CureVac 合并、收購或擴(kuò)大他們與 CureVac 的關(guān)系，以試圖在其他 mRNA 空間中建立主導(dǎo)地位?；蛘哔愔Z菲，已經(jīng)與 BioNTech、Translate BIO 和Moderna達(dá)成交易，通過此類合作伙伴關(guān)系和額外收購擴(kuò)大能力，從而在 mRNA 市場開拓出自己的地位（賽諾菲以4.7 億美元的價(jià)格收購了 mRNA 初創(chuàng)公司Tidal，用于“現(xiàn)成的” ”本月早些時(shí)候針對癌癥、炎癥性疾病和其他潛在疾病的細(xì)胞療法）。

隨著 mRNA 市場的發(fā)展，只有時(shí)間才能回答這些問題。

全球醫(yī)療保健已發(fā)生轉(zhuǎn)變

最后，在我們結(jié)束本系列文章時(shí)，我們從有生以來第一次大流行的背景下從 mRNA 市場動態(tài)中退后一步，以了解適用于全球健康的更大圖景。

新冠疫苗的制造、供應(yīng)和分銷可能是迄今為止任何藥物（在任何領(lǐng)域）中最重要的任務(wù)。事實(shí)上，疫苗旨在覆蓋地球上幾乎每個(gè)人，涉及專門的處理設(shè)備和協(xié)議，并且需要與世界各地的眾多政府、私人、非政府和非營利組織進(jìn)行前所未有的協(xié)調(diào)。

這個(gè)過程現(xiàn)在正在執(zhí)行中，從病毒被識別和繪制出來大約一年后就可以看到這種情況發(fā)生，這是非常了不起的。如果 mRNA 技術(shù)被證明如許多人預(yù)期的那樣具有開創(chuàng)性，那么鑒于mRNA 療法與傳統(tǒng)疫苗在治療方法和合成速度、開發(fā)速度和規(guī)模方面的根本不同，全球?qū)ξ磥泶罅餍械姆磻?yīng)率可能會進(jìn)一步降低. 當(dāng)然，像其他藥物一樣，為患者提供有效的 mRNA 藥物的最大限速器將是監(jiān)管試驗(yàn)和批準(zhǔn)。面對另一場大流行或其他危險(xiǎn)且廣泛的傳染病，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和開發(fā)商如何能夠進(jìn)一步加快審批流程，還有待觀察。

無論如何，從長遠(yuǎn)來看，新的基礎(chǔ)設(shè)施無疑將對全球健康產(chǎn)生積極影響，包括在另一場大流行的情況下，或解決需要廣泛、全球或大區(qū)域分布的其他致命傳染病。新的基礎(chǔ)設(shè)施也將特別適用于 mRNA 藥物，包括針對患者人群相對較少的適應(yīng)癥的藥物，例如腫瘤學(xué)、囊性纖維化和其他需要獨(dú)特的 mRNA 和遞送系統(tǒng)存儲和遞送協(xié)議的危險(xiǎn)疾病，并且將受益于已建立的基于 mRNA 生態(tài)系統(tǒng)的關(guān)系。

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