《流行性感冒中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》（以下簡(jiǎn)稱本指南）為中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目——《兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》之一，由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)和中藥臨床藥理分會(huì)委托天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院主持制定。指南制定的目標(biāo)和思路是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，在病證結(jié)合模式下，重點(diǎn)討論具有流行性感冒（influenza）、兒童和中藥特點(diǎn)的臨床定位、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施等相關(guān)問題，為中藥治療流行性感冒臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)提供思路和方法。

指南的制定經(jīng)歷3個(gè)階段：第1階段成立指南工作組，系統(tǒng)檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，歸納、分析、提煉試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)，形成指南初稿；第2階段組織國內(nèi)兒科和臨床藥理專家，組成起草專家組，負(fù)責(zé)對(duì)指南初稿逐條分析、討論，決定取舍與完善，形成指南送審稿草案；第3階段采用共識(shí)會(huì)議法，邀請(qǐng)來自國內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中醫(yī)兒科專業(yè)及臨床藥理專業(yè)的專家學(xué)者，組成定稿專家組，負(fù)責(zé)指南送審稿的定稿，現(xiàn)將主要內(nèi)容介紹如下。

1　適用范圍

本指南提出了中藥治療流行性感冒臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)主要方法，供申辦者或合同研究組織、研究者使用。

2　術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

2.1　單純性流感（uncomplicated influenza）

指僅表現(xiàn)為發(fā)熱，卡他性鼻炎，全身癥狀（頭痛、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛），有時(shí)可有胃腸道癥狀，但沒有任何復(fù)雜性流感特征的流感^［1］。

2.2　復(fù)雜性流感（complicated influenza）

指須入院和（或）有下呼吸道感染的癥狀及體征（低氧血癥、呼吸困難、肺浸潤(rùn)），中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和（或）潛在醫(yī)療狀況嚴(yán)重惡化的流感^［1］。

2.3　流感并發(fā)癥

（1）嚴(yán)重并發(fā)癥：參照《流行性感冒診療方案（2019年版）》^［2］，定義為流感并發(fā)肺炎（包括原發(fā)性流感病毒性肺炎、繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎或混合性肺炎），以及神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心臟損傷、心肌炎和橫紋肌溶解綜合征、膿毒性休克等。（2）一般并發(fā)癥：本指南定義為流感合并鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎等。

2.4　指示病例（index case）

指在一起暴發(fā)疫情中符合病例定義、最早發(fā)現(xiàn)和報(bào)告的病例。指示病例是暴發(fā)調(diào)查中最重要指標(biāo)之一，為追蹤疫情傳播鏈、分析疫情暴發(fā)原因和提出控制措施等提供最直接和最關(guān)鍵的線索和提示。

3　概述

流行性感冒簡(jiǎn)稱“流感”，是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。其流行病學(xué)特點(diǎn)為突然暴發(fā)，迅速擴(kuò)散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率高。目前感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系^［2-3］。一般健康兒童感染流感病毒，多為單純型流感，主要表現(xiàn)高熱、畏寒、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、乏力和食欲減退等全身癥狀，患兒體溫可達(dá)39～40 ℃，可有咳嗽、咽痛、流涕、鼻塞等呼吸道癥狀。感染乙型流感病毒的患兒常以嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀為主。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型。本病大多為自限性，大部分無并發(fā)癥的流感患兒癥狀在3～7 d緩解，但咳嗽和體力恢復(fù)需1～2周^［4-7］。

流感是人類面臨的主要公共健康問題之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球每年20%～30%的兒童罹患季節(jié)性流感，在某些高流行季節(jié)，兒童流感年感染率可高達(dá)50%，其中5～9歲年齡段的兒童感染率最高。年齡＜5歲者為重癥病例高危人群，年齡＜2歲者更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥^{［2，8］}。

流感的治療原則為發(fā)病48 h內(nèi)盡早使用抗流感病毒藥物，合理使用對(duì)癥治療藥物，避免盲目或不恰當(dāng)使用抗生素^［4］。凡臨床診斷病例和確診病例的流感患兒，奧司他韋口服制劑是目前治療流感的首選抗病毒藥物^［9］。近年來，奧司他韋的耐藥現(xiàn)象不斷增多，使中醫(yī)藥治療流感的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)日益突顯。本病的預(yù)防以接種疫苗為主，接種流感疫苗可顯著降低接種者罹患流感和發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而抗病毒藥物則為輔助手段，可選擇性地用于疾病暴露后和暴露前預(yù)防^［10-11］。

流感隸屬于中醫(yī)學(xué)的“時(shí)行感冒”“風(fēng)溫”“時(shí)疫”“瘟疫”范疇。病因以時(shí)邪疫毒為主，常挾有時(shí)令六淫之邪“合邪”為患，其病機(jī)為邪襲衛(wèi)表，肺失宣降。常見風(fēng)熱犯衛(wèi)、風(fēng)寒束表、表寒里熱、濕遏衛(wèi)氣、熱毒閉肺、毒盛氣營等證候^{［2，5，12-13］}。臨床常用中成藥有小兒感冒顆粒、金蓮清熱制劑、抗病毒制劑、小兒金翹顆粒等。

4　設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)

4.1　臨床定位

兒童流感防治中藥的適應(yīng)證定位，主要是單純性流感。其主要試驗(yàn)?zāi)康?，治療性藥物是縮短病程或熱程，改善臨床癥狀，或減少并發(fā)癥^［14-20］；預(yù)防性藥物，主要是減少家庭、全天幼托機(jī)構(gòu)或寄宿學(xué)校中密切接觸人員的二次傳播，即暴露后預(yù)防^［21-24］。

4.2　試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

一般采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑和（或）陽性藥平行對(duì)照、優(yōu)效或非劣效檢驗(yàn)、多中心臨床研究的方法。

4.2.1　隨機(jī) 建議采用區(qū)組隨機(jī)法?？勺龇謱与S機(jī)設(shè)計(jì)，分層因素建議按照用藥的年齡段、流感病毒（毒株）類型，以及是否接種過流感疫苗。

4.2.2　對(duì)照 單純性流感大多病程自限，延遲用藥不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果，治療性試驗(yàn)及暴露后預(yù)防性試驗(yàn)，均建議采用安慰劑對(duì)照^{［17，23］}?？紤]到安慰劑對(duì)照試驗(yàn)在兒童臨床試驗(yàn)實(shí)施較為困難，也可采用已上市同類中藥制劑作對(duì)照，但不建議采用非劣效檢驗(yàn)。本病已有國際公認(rèn)有效的治療藥物^［9］，在保護(hù)受試者安全的前提下，亦可選擇奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑作陽性藥對(duì)照。考慮到抗病毒藥可能的耐藥，推薦采用以安慰劑和陽性藥為對(duì)照的三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

4.2.3　盲法 為解決偏倚，原則上應(yīng)采用雙盲法。如試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在規(guī)格與使用方法等不同，可以采用雙或單模擬技術(shù)。未設(shè)計(jì)盲法者，應(yīng)說明理由和計(jì)劃采取的偏倚控制措施。

4.2.4　多中心 至少3家中心同期進(jìn)行。

4.2.5　樣本量計(jì)算  確證性試驗(yàn)需要估算有效性評(píng)價(jià)所需的樣本量。樣本量的估算，除了設(shè)定Ⅰ、Ⅱ類錯(cuò)誤的允許范圍外，還需要確定優(yōu)效界值或非劣效界值，以及試驗(yàn)藥和（或）對(duì)照藥的前期臨床研究數(shù)據(jù)。若以臨床診斷病例入組，應(yīng)考慮流感陽性檢出率，按比例擴(kuò)大樣本量^{［16，20］}。對(duì)于新藥，其樣本量應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)基于安全性規(guī)定的最小樣本量。

4.3　診斷標(biāo)準(zhǔn)與辨證標(biāo)準(zhǔn)

流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議參考中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《流行性感冒診療方案（2019年版）》^［2］。

兒童流感的中醫(yī)辨證，可以參照本項(xiàng)目組依據(jù)中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《流行性感冒診療方案（2019年版）》^［2］和中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)《流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）》^［5］制定的標(biāo)準(zhǔn)。因流感病毒（毒株）類型、流行季節(jié)與地域環(huán)境等多因素影響，存在一定差異，也可以調(diào)整主次癥的設(shè)置，或參照其他臨床指南或指導(dǎo)原則^［12-13］，自行制定。

4.4　受試者的選擇與退出

4.4.1　受試人群與入選標(biāo)準(zhǔn)  本病各年齡組均可罹患，一般將1～13歲（＜14歲）兒童作為受試人群。

流感治療性試驗(yàn)，其入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括以下幾點(diǎn)：（1）納入病例應(yīng)符合西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，可以選擇快速膠體金免疫層析法檢測(cè)陽性的確定診斷病例，也可先納入臨床診斷病例，再根據(jù)流感病毒核酸檢測(cè)（RT-PCR）或病毒分離培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行亞組分析。（2）本病為自限性疾病，為減少對(duì)有效性評(píng)價(jià)的影響，以縮短病程或熱程為主的試驗(yàn)，其病程一般應(yīng)限定24～48 h及以內(nèi)^［14-20］。（3）根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模蓪?duì)診前24h的最高體溫予以限制，如＞38.5℃^［15］。

預(yù)防性試驗(yàn)，應(yīng)選擇在流感高發(fā)季節(jié)進(jìn)行招募。入選者應(yīng)為無任何流感樣癥狀，且病原學(xué)檢查陰性的健康兒童。其密切接觸的成員中應(yīng)存在流感指示病例，且建議限定指示病例流感病程，如≤48 h^［21-24］。

無論治療性或預(yù)防性試驗(yàn)，知情同意過程應(yīng)符合倫理學(xué)要求，監(jiān)護(hù)人或與受試兒童（≥8歲）共同簽署知情同意書。

4.4.2　排除標(biāo)準(zhǔn)  具有病種特點(diǎn)的排除標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：（1）應(yīng)排除需與流感相鑒別的疾病，如咽-結(jié)合膜熱、皰疹性咽峽炎、麻疹、幼兒急疹、急性咽炎、化膿性扁桃體炎等其他呼吸道感染疾病、傳染病。（2）應(yīng)除外非適應(yīng)癥的流感病例，如以單純性流感為適應(yīng)癥，應(yīng)排除重癥、危重病例以及合并鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎等一般并發(fā)癥者。（3）既往熱性驚厥病史者。（4）入組前使用過免疫抑制劑、抗病毒藥物等者，如對(duì)有效性評(píng)價(jià)可能有較大影響，也應(yīng)排除^［16-18］。（5）對(duì)于近期已接種流感疫苗的患兒，應(yīng)考慮是否排除（見本指南“說明”部分）。

4.4.3　研究者決定退出  為保護(hù)受試者安全，用藥后任何時(shí)間病情惡化，超出目標(biāo)適應(yīng)癥范疇，研究者應(yīng)決定其退出研究^［14］。

4.5　干預(yù)措施

4.5.1　用藥方法  應(yīng)根據(jù)研究目的，試驗(yàn)藥物給藥途徑、療效作用特點(diǎn)，既往臨床經(jīng)驗(yàn)，以及前期研究結(jié)果，確定各年齡段給藥的劑量和次數(shù)。

根據(jù)研究的需要，也可以在試驗(yàn)階段內(nèi)或試驗(yàn)階段間做劑量調(diào)整。一般情況下，建議以國內(nèi)普遍采用的年齡分期^［25］為基礎(chǔ)，劃分用藥年齡段。具備條件時(shí)，也可以采用依據(jù)體質(zhì)量計(jì)算用藥劑量的方法。暴露后預(yù)防的用藥劑量的確定，應(yīng)有依據(jù)，也有給予1/2治療用藥劑量者^［23-24］。

4.5.2　基礎(chǔ)治療和合并用藥  為保護(hù)受試者，試驗(yàn)中應(yīng)允許給予退熱、止咳等緩解藥物治療。如腋溫≥38.5℃時(shí)，可以采用解熱鎮(zhèn)痛藥物治療，建議選擇對(duì)乙酰氨基酚，但禁用阿司匹林及其他水楊酸制劑。有細(xì)菌感染指征者，可合并使用抗生素。除試驗(yàn)藥外，一般禁止使用抗病毒化學(xué)藥、同類中藥，以及可能對(duì)兒童流行性感冒具有治療作用的其他藥物^{［16-18，20，26］}。暴露后預(yù)防試驗(yàn)中，也需規(guī)定指示病例或健康兒童患流感后的治療措施^［21-22］。

4.6　有效性評(píng)價(jià)

4.6.1　評(píng)價(jià)指標(biāo)  流感治療性試驗(yàn)的有效性指標(biāo)，主要包括疾病或癥狀緩解時(shí)間，完全退熱時(shí)間，加拿大急性呼吸道疾病和流感量表（the Canadian acute respiratory illness and flu scale，CARIFs）癥狀維度評(píng)分及其與時(shí)間的曲線下面積（AUC），重返日托或?qū)W?；蚧謴?fù)正常活動(dòng)所需時(shí)間，并發(fā)癥發(fā)生率，重癥/危重癥病例轉(zhuǎn)化率，中醫(yī)證候積分或中醫(yī)證候療效，單項(xiàng)癥狀緩解時(shí)間或緩解率，救援藥物或抗生素使用情況，病毒轉(zhuǎn)陰率等。預(yù)防性試驗(yàn)，則主要包括流感確診/臨床診斷病例發(fā)病比例，無癥狀但實(shí)驗(yàn)室確診病例發(fā)生比例，以及預(yù)防期間流感患病兒童的臨床療效（其有效性指標(biāo)可參照治療性試驗(yàn)）。

治療性試驗(yàn)，主要定位于單純性流感，建議選擇疾病/癥狀緩解時(shí)間或完全退熱時(shí)間為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)^［14-18］。建議通過《受試者日志》，每6～8 h記錄1次體溫，每12～24 h記錄1次CARIFs量表^［15-16］。若要觀察退熱起效時(shí)間，可選擇入組時(shí)的發(fā)熱病例，在首次用藥后每0.5～1 h測(cè)量體溫1次。暴露后預(yù)防性試驗(yàn)，建議以療程中流感確診診斷病例發(fā)病比例為主要指標(biāo)^［21-24］。

4.6.2　指標(biāo)測(cè)量方法  （1）CARIFs：適用于評(píng)價(jià)兒童流感臨床癥狀^［27］；（2）流感輕癥中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《流行性感冒診療方案（2019年版）》^［2］和中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）》^［5］和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》^［28］制定。

4.6.3　終點(diǎn)指標(biāo)定義和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)  （1）完全退熱：一般定義為首次用藥后體溫降至37.2 ℃（腋溫）且持續(xù)24 h以上^［14-15］。（2）疾病緩解：一般定義為首次用藥后，完全退熱，無寒戰(zhàn)，且頭痛、肌肉酸痛、乏力、鼻塞流涕、咽喉痛、咳嗽等癥狀均評(píng)為無或輕度，且患兒恢復(fù)疾病前正常活動(dòng)，并且以上狀態(tài)保持24 h以上。（3）癥狀緩解：一般定義為首次用藥后，完全退熱，無寒戰(zhàn)，且頭痛、肌肉酸痛、乏力、鼻塞流涕、咽喉痛、咳嗽等癥狀均評(píng)為無或輕度，且持續(xù)24 h以上。（4）中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)證候的兒童流感癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，采用尼莫地平法，分臨床痊愈、顯效、有效、無效4級(jí)^［28］。（5）退熱起效：一般定義為即刻發(fā)熱病例用藥后體溫下降0.5 ℃及以上。

4.7　安全性觀察

治療流感的中藥制劑，一般只需選用常規(guī)安全性指標(biāo)。如果選用奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑作陽性對(duì)照，應(yīng)關(guān)注其可能導(dǎo)致的神經(jīng)、精神相關(guān)不良反應(yīng)，以及胃腸道副作用^［29-31］。

4.8　試驗(yàn)流程

本病為自限性疾病，病程短，無法設(shè)置導(dǎo)入期。其療程，考慮到流感發(fā)病的自然病程為3～7 d，治療性試驗(yàn)建議為5～7 d；鑒于流感呼吸道黏膜排毒時(shí)間（3～7 d）及潛伏期（1～7 d），暴露后預(yù)防性試驗(yàn)建議在7 d左右^{［2，14-17］}。至少應(yīng)設(shè)置基線、治療觀察結(jié)束兩個(gè)訪視時(shí)點(diǎn)。一般需要設(shè)計(jì)一定時(shí)間的隨訪期，縮短病程或熱程的試驗(yàn)，至少需要1 d；暴露后預(yù)防性試驗(yàn)，建議至少設(shè)計(jì)1周。

4.9　試驗(yàn)的質(zhì)量控制

應(yīng)重點(diǎn)做好以下4點(diǎn)：（1）為提高納入受試者的確診率，應(yīng)制定流感快速抗原檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），在試驗(yàn)前對(duì)研究者進(jìn)行咽拭子采樣、流感病毒檢測(cè)試劑盒使用方法等操作的培訓(xùn)。（2）為提高受試兒童的依從性，應(yīng)盡量減少采血量，采用非創(chuàng)傷性標(biāo)本。（3）為提高數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性及可溯源性，推薦使用《受試者日志》，其內(nèi)容根據(jù)研究目的和評(píng)價(jià)指標(biāo)決定，可以包括體溫記錄、CARIFs評(píng)分、學(xué)校出勤情況及退熱藥等緩解藥物的使用次數(shù)等，規(guī)定每日填寫時(shí)間，并對(duì)記錄者進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。（4）為減除對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果的干擾，若試驗(yàn)中使用了對(duì)乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥物，數(shù)據(jù)核查時(shí)應(yīng)逐例核實(shí)，并評(píng)估其對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響。

5　說明

流感的預(yù)防性試驗(yàn)，除暴露后預(yù)防性試驗(yàn)外，還包括季節(jié)性預(yù)防性試驗(yàn)。除疫苗接種外，國外已有口服維生素D、抗病毒藥物、綠茶漱口等季節(jié)性預(yù)防性臨床試驗(yàn)的開展^［32-34］，但迄今尚無中藥的相關(guān)臨床研究報(bào)告，故本指南暫未涉及。但這并不妨礙開展運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行流感季節(jié)性預(yù)防的臨床研究。鑒于季節(jié)性預(yù)防的療程偏長(zhǎng)，應(yīng)重視藥物的安全性問題，建議對(duì)中醫(yī)藥外治法，或由藥食同源類藥材組成的中藥單方驗(yàn)方，采用整群隨機(jī)的方法開展研究。

對(duì)于暴露后預(yù)防性試驗(yàn)，由于家庭、全天幼托機(jī)構(gòu)或寄宿學(xué)校的人群較為集中，基數(shù)較大，可考慮采用整群隨機(jī)對(duì)照的設(shè)計(jì)方法^［23-24］。此舉不僅可以增加患兒及其家屬的接受度和依從性，減少實(shí)施難度，還可以減少沾染，增加外部真實(shí)性^［35］。家庭預(yù)防性研究還可以考慮采用4組析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即指示病例（治療或未治療）與接觸病例（治療或未治療）的4種組合，用于探討治療指示病例對(duì)接觸病例感染風(fēng)險(xiǎn)的影響，以及接觸病例自我預(yù)防的療效^［10］。

接種流感疫苗的兒童會(huì)產(chǎn)生一定免疫力，與試驗(yàn)藥物發(fā)揮協(xié)同或相加作用，可能會(huì)增加治療利益，一定程度上會(huì)影響藥物的有效性評(píng)價(jià)。本指南建議，在新藥的探索和確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，應(yīng)盡量排除一年內(nèi)接種過疫苗的病例；但在IV期及上市后再評(píng)價(jià)試驗(yàn)中，可以納入此類患兒，進(jìn)行亞組分析，以考察在廣泛使用條件下的藥物的有效性與安全性。考慮到試驗(yàn)藥物可能與流感減毒活疫苗的結(jié)合出現(xiàn)有害應(yīng)答，應(yīng)限制近期接種流感減毒活疫苗的病例參加研究^［10］。

流感的確診需要具備病毒學(xué)依據(jù)。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《流行性感冒診療方案（2019年版）》^［2］將“流感抗原檢測(cè)陽性”列為確診條件之一?？紤]到兒童臨床試驗(yàn)的操作困難，以及流感高發(fā)季節(jié)快速病毒抗原檢測(cè)的陽性檢出率可能不會(huì)優(yōu)于臨床診斷病例^［11］，國外研究幾乎均未將快速病毒抗原檢測(cè)陽性作為確診標(biāo)準(zhǔn)，而是沿用臨床診斷病例入組，依據(jù)流感病毒核酸檢測(cè)和（或）流感病毒分離培養(yǎng)陽性確診。

流感的流行可引起大量學(xué)齡兒童缺課和父母缺勤，給家庭和社會(huì)帶來了負(fù)擔(dān)，為當(dāng)今關(guān)注的一大熱點(diǎn)。若要評(píng)價(jià)這些影響，可以采用兒童重返日托/學(xué)?；蚧謴?fù)正?；顒?dòng)時(shí)間和父母工作效率及活動(dòng)障礙調(diào)查問卷（work productivity and activity impairment questionnaire： general health，WPAI：GH）^［36］，評(píng)估疾病負(fù)擔(dān)或抗擊流感的成本效益。

本指南執(zhí)筆人：胡思源。

本指南主要起草人：馬  融、胡思源、胡  艷、王俊宏、王有鵬、閆永彬、張學(xué)青、白曉紅、張喜蓮、鐘成梁。

本指南定稿人：汪受傳、熊 磊、胡鏡清、丁 櫻、徐榮謙、虞堅(jiān)爾、楊忠奇、郭宇博、高蕊、杜亞松、王素梅、李新民、萬力生、張葆青、向希雄、黃宇虹、薛征、楊一民、袁 斌、馮曉純、鄧雪梅、戎萍、陳常青、李紅珠、陳 犁。

本指南工作人員：晉  黎、酈 涵、許雅倩、馬延寧。

利益沖突  所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)（略） 

來  源：中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)．流行性感冒中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南  [J]. 藥物評(píng)價(jià)研究, 2021, 44(9): 1817-1823 .