鉑類藥物是廣泛使用的一線化療藥物，用于包括卵巢癌、肺癌、頭頸癌等多種癌癥的治療，素有“癌癥的青霉素”之稱。其中順鉑被列入世衛(wèi)組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單和中國(guó)國(guó)家基本藥物目錄。但耐藥問題和副作用一直困擾著鉑類藥物的臨床使用。治療初期一些敏感的癌細(xì)胞通過所謂的獲得性耐藥(acquired resistance)對(duì)順鉑產(chǎn)生抵抗而出現(xiàn)耐藥生長(zhǎng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的腫瘤復(fù)發(fā)以及患者死亡。由于鉑類藥物在癌癥治療中廣泛使用，系統(tǒng)研究鉑類藥物的獲得性耐藥機(jī)制具有直接的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptor，GR)是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝以及免疫反應(yīng)等相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)多種生命活動(dòng)都具有影響。近年來關(guān)于GR促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移，也有一些重要的報(bào)道。在未激活狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素受體定位于細(xì)胞漿內(nèi)，在與糖皮質(zhì)激素或者類似激動(dòng)劑(agonist)結(jié)合后暴露出核定位序列，從而被轉(zhuǎn)運(yùn)到核內(nèi)調(diào)控下游基因的表達(dá)。順鉑等鉑類藥物屬于較高級(jí)別的致吐化療藥物，其所引起的惡心和嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting， CINV)是腫瘤臨床治療中較為常見副作用，嚴(yán)重影響患者的依從性。人工合成糖皮質(zhì)激素如地塞米松(Dexamethasone)可有效緩解化療藥物帶來的惡心、嘔吐和炎癥性疼痛等副作用而和鉑化療同時(shí)使用。但是糖皮質(zhì)激素受體是鉑耐藥形成中的功能研究仍舊不明。

近日，中山醫(yī)學(xué)院生化教研室潘超云副教授等在Nature Communications在線發(fā)表了題為“Cisplatin-mediated activation of glucocorticoid receptor induces platinum resistance via MAST1”的研究論文，專門研究了上述問題。這是繼潘超云教授于2019年6月和2019年10月在Journal of Clinical Investigation發(fā)表的關(guān)于激酶在鉑耐藥中的功能研究文章后，又一研究成果。中山醫(yī)學(xué)院為本項(xiàng)研究第一完成單位。

在研究中，潘超云教授等首先建立了獲得性順鉑耐藥的小鼠移植瘤模型，并通過RNAseq分析差異表達(dá)基因，轉(zhuǎn)錄因子陣列篩選、染色質(zhì)免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)獲得性順鉑耐藥形成中，GR驅(qū)動(dòng)了關(guān)鍵的順鉑耐藥蛋白MAST1的轉(zhuǎn)錄。接著作者在細(xì)胞系和患者組織中均發(fā)現(xiàn)順鉑可以誘導(dǎo)GR的核內(nèi)轉(zhuǎn)移，提示順鉑導(dǎo)致GR的激活。

然后通過熱轉(zhuǎn)變分析，表面等離子共振等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)順鉑可以直接結(jié)合到GR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ligand binding domain， LBD) C622位點(diǎn)，而激活GR，并且與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用。潘超云教授等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)順鉑直接結(jié)合C622激活GR誘導(dǎo)MAST1激酶表達(dá)是導(dǎo)致癌細(xì)胞抵抗順鉑的關(guān)鍵因素。最后通過卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移同源小鼠模型等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利用MAST1激酶抑制劑可以有效阻斷糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的順鉑耐藥。（生物谷 bioon）