依諾肝素鈉（克賽）_心血管病安全用藥

【規(guī)格】 0．6ml：6 000U

【藥理作用】

藥理治療分類：抗血栓形成藥／肝素類。本品為具有高抗Ⅹa（100U／mg）活性和較低抗Ⅱa或抗凝血酶（28U／mg）活性的低分子肝素。在不同適應(yīng)證所需的劑量下，本品并不延長出血時間。在預(yù)防劑量時，本品對激活的部分凝血酶時間（APTT）沒有明顯改變。既不影響血小板聚集也不影響纖維蛋白原與血小板的結(jié)合。

【藥動學(xué)】

在推薦用藥劑量下，通過對抗Xa及抗Ⅱa因子活性的血藥濃度-時間曲線特性的研究，得出本品的藥動學(xué)參數(shù)。皮下注射本品后其絕對生物利用度接近100%。皮下注射本品3～5h后達(dá)到血漿平均最大抗Xa活性。推薦劑量下的低分子肝素鈉表現(xiàn)為線性藥動學(xué)特性。即使單一給藥與重復(fù)給藥之間存在的穩(wěn)態(tài)水平差異也是意料之中的，并在治療范圍內(nèi)。皮下注射本品3～4h后達(dá)到血漿平均最大抗Ⅱa活性。本品主要在肝臟代謝。其抗Xa活性清除半衰期約為單一給藥后4h及重復(fù)給藥后7h。腎臟原型清除約10%，總的腎臟清除率為用藥量的40%。因腎臟功能隨年齡減退，老年患者的清除率也降低。在嚴(yán)重腎功能不全的患者中（清除率＜30ml／min），多次每日一次皮下注射給4 000U時AUC顯著增加。

【適應(yīng)證】

①預(yù)防深靜脈血栓形成及肺栓塞；②治療已形成的靜脈血栓；③預(yù)防血液透析時體外循環(huán)中血栓的形成；④治療不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波心肌梗死。

【用法用量】

為預(yù)防及治療目的而使用低分子肝素時應(yīng)采用深部皮下注射給藥，用于血液透析體外循環(huán)時為血管內(nèi)途徑給藥，禁止肌內(nèi)注射。每毫升注射液含10 000U，相當(dāng)于100mg低分子肝素鈉。每毫克（0．01ml）低分子肝素鈉約等于100U。應(yīng)于左右腹壁的前外側(cè)或后外側(cè)皮下組織內(nèi)交替給藥。注射時針頭應(yīng)垂直刺入皮膚而不應(yīng)成角度，在整個注射過程中，用拇指和示指將皮膚捏起，并將針頭全部扎入皮膚皺褶內(nèi)注射。

1．在外科患者中，預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病 當(dāng)患者有中度血栓形成危險時（如腹部手術(shù)），本品推薦劑量為2 000U（0．2ml）或4 000U（0．4ml）每日一次皮下注射。在普外科手術(shù)中，應(yīng)于術(shù)前2h給予第一次皮下注射，當(dāng)患者有高度血栓形成傾向時（如矯形外科手術(shù)），本品推薦劑量為術(shù)前12h開始給藥，每日一次皮下注射4 000U（0．4ml）。在蛛網(wǎng)膜下腔／硬膜外麻醉及經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)時，應(yīng)特別注意給藥間隔，見特殊警告。低分子肝素治療一般應(yīng)持續(xù)7～10d天。某些患者適合更長的治療周期，若患者有靜脈栓塞傾向，應(yīng)延長治療至靜脈血栓栓塞危險消除且患者不需臥床為止。在矯形外科手術(shù)中，連續(xù)3周每日一次給藥4 000U是有益的。

2．在內(nèi)科治療患者中，預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病 低分子肝素鈉推薦劑量為每日一次皮下給藥4000U（0．4ml）。低分子肝素鈉治療最短應(yīng)為6d直至患者不需臥床為止，最長為14d。治療伴有或不伴有肺栓塞的深靜脈血栓低分子肝素鈉可用于皮下每日一次注射150U／kg或每日2次100U／kg。當(dāng)患者合并栓塞性疾病時，推薦每日2次給藥100U／kg。低分子肝素鈉治療一般為10d。應(yīng)在適當(dāng)時開始口服抗凝劑治療，并應(yīng)持續(xù)低分子肝素鈉治療直至達(dá)到抗凝治療效果（INR：2～3）。

3．治療不穩(wěn)定型心絞痛及非Q波心肌梗死 皮下注射低分子肝素鈉推薦劑量為每次100U／kg，每12h給藥一次，應(yīng)與阿司匹林同用（每日一次口服100～325mg）。在以上患者中推薦療程最小為2d，至臨床癥狀穩(wěn)定。一般療程為2～8d。

4．用于血液透析體外循環(huán) 防止血栓形成推薦劑量為100U／kg。對于有高度出血傾向的血液透析患者，應(yīng)減量至雙側(cè)血管通路給予低分子肝素50U／kg或單側(cè)血管通路給予75U／kg。于血液透析開始時，在動脈血管通路給予低分子肝素鈉。上述劑量藥物的作用時間一般為4h。然而，當(dāng)出現(xiàn)纖維蛋白環(huán)時，應(yīng)再給予50～100U／kg的劑量。

【不良反應(yīng)】

與其他藥物相同，本品可產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)。①出血：使用任何抗凝劑都可產(chǎn)生此反應(yīng)。有出血傾向的器官損傷、影響凝血的藥物（見注意事項）、腹膜后及顱內(nèi)出血，某些情況是致命的。出現(xiàn)此種情況時，應(yīng)立即通知醫(yī)師。部分注射部位瘀點、瘀斑，極少報道注射部位出現(xiàn)堅硬炎性結(jié)節(jié)，幾天后緩解不需停止治療。除非注射部位引起皮膚壞疽（包括不可逆的皮膚損傷）。以上現(xiàn)象通常先出現(xiàn)紫癜（皮膚小范圍出血）或紅斑（紅色炎性皮疹）、滲出及疼痛。應(yīng)停止治療。②局部或全身過敏反應(yīng)盡管極少出現(xiàn)，也可發(fā)生皮膚（皰疹）或全身過敏現(xiàn)象。③血小板減少癥（血小板計數(shù)異常降低）：在極少病例中，發(fā)生免疫性血小板減少癥伴有血栓形成（靜脈中有凝塊）。在一些病例中，血栓伴有器官梗死（組織缺氧壞死）或肢體缺血（供血不足），應(yīng)立即通知醫(yī)師。④增加血中某些酶的水平（轉(zhuǎn)氨酶），在蛛網(wǎng)膜下腔／硬膜外麻醉時，使用低分子肝素，極少有椎管內(nèi)血腫的報道（見：特殊警告）。當(dāng)出現(xiàn)任何未提及的不良反應(yīng)時應(yīng)立即向醫(yī)師或藥師咨詢。

【禁忌證】

下列情況禁用本品：對肝素及低分子肝素過敏；嚴(yán)重的凝血障礙；有低分子肝素或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥史（以往有血小板計數(shù)明顯下降）；活動性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷；急性感染性心內(nèi)膜炎（心臟瓣膜置換術(shù)所致的感染除外）。(www.)

本品不推薦用于下列情況：嚴(yán)重的腎功能損害；出血性腦卒中；難以控制的動脈高壓等。有任何疑問請咨詢醫(yī)師或藥師。

【注意事項】

注射本品時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控，無論因何適應(yīng)證使用或使用何種劑量，都應(yīng)進(jìn)行血小板計數(shù)監(jiān)測。建議在使用低分子肝素治療前進(jìn)行血小板計數(shù)，并在治療中進(jìn)行常規(guī)計數(shù)監(jiān)測。如果血小板計數(shù)顯著下降（低于原值的30%～50%），應(yīng)停用本品。

在下述情況中應(yīng)小心使用本品：①止血障礙、肝腎功能不全患者，有消化道潰瘍史，或有出血傾向的器官損傷史，近期出血性腦卒中，難以控制的嚴(yán)重高血壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，近期接受神經(jīng)或眼科手術(shù)和蛛網(wǎng)膜下腔／硬膜外麻醉。②在老年患者特別是＞80歲的患者，未發(fā)現(xiàn)預(yù)防劑量的低分子肝素鈉引起出血事件增加，而治療劑量時則可引起出血并發(fā)癥。建議密切觀察。③腎功能不全患者，用低分子肝素鈉的暴露量增加可導(dǎo)致出血危險性增大，所以在嚴(yán)重腎功能不全患者需調(diào)整用藥劑量。預(yù)防推薦劑量：每日1次，2 000U；治療推薦劑量：每日一次100U／kg。中度及輕度腎功能不全患者建議治療時嚴(yán)密監(jiān)測。④肝功能不全患者：應(yīng)給予特別注意。⑤低體重患者（女性＜45kg，男性＜57kg）應(yīng)用預(yù)防劑量的低分子肝素時的暴露量增加，導(dǎo)致出血危險性增大，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。在所有病例中，都應(yīng)嚴(yán)格遵守醫(yī)囑。

特殊警告：禁止肌內(nèi)給藥。遠(yuǎn)離兒童放置。由于生產(chǎn)過程、分子量、抗Xa活性及劑量等不同，不同的低分子肝素不可互相替代使用。應(yīng)特別注意并遵守相應(yīng)產(chǎn)品的使用方法。當(dāng)有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥病史的患者使用本品時，應(yīng)特別小心。在蛛網(wǎng)膜下腔／硬膜外麻醉中，同時使用低分子肝素，有椎管內(nèi)血腫導(dǎo)致長期或永久性癱瘓的報道。當(dāng)使用本品劑量低于每日一次4 000U時，以上事件非常罕見。當(dāng)術(shù)后保留硬膜外導(dǎo)管時，可能增大出現(xiàn)上述癥狀的危險。須進(jìn)行神經(jīng)學(xué)監(jiān)測。外傷或反復(fù)穿刺也可增加以上事件的發(fā)生。應(yīng)于使用低分子肝素鈉每日劑量低于4 000U，10～12h后或較高劑量（100U／kg每日2次或150U／kg每日1次），24h后放置或拔除導(dǎo)管。應(yīng)于導(dǎo)管拔除2h后再次給藥。應(yīng)加強(qiáng)警惕并進(jìn)行神經(jīng)學(xué)監(jiān)測，如緊急診斷神經(jīng)性血腫，治療應(yīng)包括脊髓減壓。

心臟瓣膜修復(fù)手術(shù)患者中沒有足夠的使用低分子肝素鈉預(yù)防血栓形成的安全性及有效性研究資料，故不建議使用本品。

經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)，在治療不穩(wěn)定型心絞痛使用動脈導(dǎo)管時，為了將出血的危險降低至最小，應(yīng)保留鞘管至給藥后6～8h，下一次治療時間應(yīng)在拔鞘后6～8h開始。

實驗室研究中，在預(yù)防劑量時，本品對出血時間及凝血實驗沒有明顯影響，既不影響血小板聚集也不影響纖維蛋白原與血小板的結(jié)合。在高劑量時，可能增加APTT及ACT。須在醫(yī)師指導(dǎo)下使用本品，未向醫(yī)師咨詢不可擅自停藥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

在人類，尚無本品可通過胎盤屏障的證據(jù)，妊娠期婦女僅在醫(yī)師認(rèn)為確實需要時才可使用。哺乳期婦女接受本品治療時應(yīng)停止哺乳。

【兒童用藥】

本品不推薦應(yīng)用于兒童。

【老年用藥】

由于老年患者腎功能減弱，本品的清除半衰期略延長。只要腎功能仍在正常范圍內(nèi)（如輕度減弱），預(yù)防性用藥時老年患者無需調(diào)整劑量或每日用藥次數(shù)。

【藥物相互作用】

為了避免藥物間可能產(chǎn)生的相互作用，須將正在使用的藥物明告醫(yī)師或藥師。不推薦聯(lián)合使用下述藥物（合用可增加出血傾向）：用于解熱鎮(zhèn)痛劑量的乙酰水楊酸（及其衍生物）、非甾體消炎藥（全身用藥）、噻氯匹定、右旋糖酐40（腸道外使用）。當(dāng)本品與下列藥物共同使用時應(yīng)注意：口服抗凝劑、溶栓劑、用于抗血小板凝集劑量的乙酰水楊酸（用于治療不穩(wěn)定型心絞痛及非Q波心肌梗死），糖皮質(zhì)激素（全身用藥）。

【藥物過量】

大劑量皮下注射本品可導(dǎo)致出血并發(fā)癥，緩慢靜脈注射魚精蛋白可中和以上癥狀（1mg魚精蛋白可中和1mg本品產(chǎn)生的抗凝作用）。然而，魚精蛋白不能完全中和本品的抗Xa活性（最大的60%）。應(yīng)告之醫(yī)師用藥情況以防過量或毒性反應(yīng)。