前言

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的第一大惡性腫瘤。男性乳腺癌屬罕見(jiàn)的惡性腫瘤，約占所有乳腺癌的1%。2018年全球新確診女性乳腺癌病例約209萬(wàn)，死亡人數(shù)約63萬(wàn)。世界各地區(qū)乳腺癌發(fā)病率各不相同，但均呈上升趨勢(shì)。2015年中國(guó)新發(fā)女性乳腺癌病例約30.4萬(wàn)例，死亡約7萬(wàn)余例。在每年新發(fā)的乳腺癌病例中，約3-10%的患者在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期患者有30%～40%可發(fā)展為晚期，晚期的5年生存率僅20%。晚期乳腺癌患者面臨著來(lái)自疾病本身、心理和經(jīng)濟(jì)等多方面的壓力。本文著重講述乳腺癌治療的發(fā)展歷程，涉及化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向及免疫療法等，尤其針對(duì)TNBC這一未滿(mǎn)足的臨床需求，對(duì)分子靶向及免疫開(kāi)發(fā)重點(diǎn)進(jìn)行闡述。

乳腺癌流行病學(xué)分析

（1）全球乳腺癌高發(fā)

據(jù)GLOBOCAN2020年全球癌癥報(bào)告顯示，2020年新發(fā)乳腺癌2,261,419例，占總體癌癥發(fā)病的11.7%，高居第1名，肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和胃癌緊隨其后；2020年有687,111人死于乳腺癌，占總體癌癥死亡的6.9%，排第5名，前4名分別是肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌。

▲圖1  全球2020年女性乳腺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（人/100,000）地圖

來(lái)源：WHO IARC GLOBOCAN 2020

乳腺癌發(fā)病率和死亡率有明顯的種族差異。美國(guó)和澳大利亞乳腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)高于中國(guó)，2015年美、澳兩國(guó)乳腺癌發(fā)病率分別為中國(guó)的4倍和3.95倍。中國(guó)乳腺癌發(fā)病率在女性癌癥患者中高居第1位，近年呈緩慢上升趨勢(shì)，乳腺癌發(fā)病率從2003年的21.17/100,000增長(zhǎng)到2015年的31.54/100,000。2003-2015年各國(guó)乳腺癌發(fā)病率的變化趨勢(shì)見(jiàn)圖2。

乳腺癌在中國(guó)女性癌癥中死亡率排第3名。美、澳兩國(guó)的乳腺癌死亡率一直遠(yuǎn)高于中國(guó)，但近年呈明顯下降趨勢(shì)。2015年同比2003年，美、澳兩國(guó)分別減少20.21%和19.76%。而中國(guó)乳腺癌死亡率從2003年的4.87/100,000逐步上升到2015年的6.67/100,000，升高37%。各國(guó)乳腺癌2003-2015年死亡率變化趨勢(shì)見(jiàn)圖3。

▲圖3  中美澳2000-2015年乳腺癌死亡率變化趨勢(shì)（1/100,000）

來(lái)源：女性乳腺癌流行病學(xué)趨勢(shì)及危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J]. 腫瘤防治研究,2021,48(1):87-92.

▲圖4  中國(guó)2003-2015年癌癥五年生存率（/%）的變化趨勢(shì)

來(lái)源：Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries.

Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567.

分析其原因，可能包括2點(diǎn)：一是乳腺癌早期診斷率明顯高于其他婦科腫瘤，有利于患者盡早治療；另一點(diǎn)是，乳腺癌的發(fā)病率高居女性腫瘤第一位，市場(chǎng)潛力巨大，因此成為全球腫瘤藥物研發(fā)的重點(diǎn)。全球針對(duì)乳腺癌和女性生殖系統(tǒng)癌癥的藥物研發(fā)數(shù)量對(duì)比見(jiàn)圖5。

▲圖5  全球上市及臨床在研藥物數(shù)量對(duì)比

來(lái)源：Pharmacodia（不統(tǒng)計(jì)臨床終止、無(wú)進(jìn)展，臨床前及更早階段品種）

乳腺癌治療概況

乳腺癌分型，包括HR+/HER2-、HER2+（HR+/HR-）和TNBC（三陰性乳腺癌），各分型的人群占比為：70%、15-20%和15%。3種分型中TNBC最為兇險(xiǎn)，雖然早期五年生存率可達(dá)85%，但是發(fā)生轉(zhuǎn)移后的中位總體生存期（mOS）僅1年。TNBC既對(duì)常用內(nèi)分泌治療無(wú)效，又對(duì)HER2靶向藥無(wú)效，治療選擇十分有限，所以亟需上市療效更好的藥物。

最普遍的HR+/HER2-型，I期五年生存率達(dá)99%，轉(zhuǎn)移后mOS可達(dá)4-5年。早期給予內(nèi)分泌治療和化療；晚期采用芳香化酶抑制劑聯(lián)用CDK4/6抑制劑作為一線療法（mPFS達(dá)2年)。HER2+乳腺癌患者，初期采用化療聯(lián)用HER2靶向藥。HER2陽(yáng)性中的HR+患者可采用內(nèi)分泌治療。針對(duì)轉(zhuǎn)移晚期HER2+患者，采用紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗作一線療法，mPFS達(dá)1.5年。HR+/HER2+晚期采用內(nèi)分泌療法聯(lián)合HER-2靶向，mPFS不足1年。

表1從發(fā)病機(jī)制、流病、預(yù)后和治療等方面比較了乳腺癌3種分型的具體情況。

▲表1 來(lái)源：Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.

備注：AC：阿霉素/環(huán)磷酰胺；AC-T：阿霉素/環(huán)磷酰胺—紫杉醇；TC：多西紫杉醇/環(huán)磷酰胺；TH：紫杉醇/曲妥珠單抗；AC-TH±P：阿霉素/環(huán)磷酰胺-紫杉醇/曲妥珠單抗±帕妥珠單抗；TCH±P：多西他賽/卡鉑/曲妥珠單抗±帕妥珠單抗；AI：芳香化酶抑制劑

全球乳腺癌最新研究進(jìn)展

乳腺癌的常規(guī)治療，主要包括三類(lèi)：一是內(nèi)分泌治療，如雌激素受體調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑；二是細(xì)胞毒類(lèi)化療藥，包括多西他賽、環(huán)磷酰胺和阿霉素等；三是HER2靶向藥，如曲妥珠單抗。其中只有細(xì)胞毒類(lèi)化療藥會(huì)引發(fā)患者的骨髓抑制；他莫昔芬等激素受體調(diào)節(jié)劑，會(huì)導(dǎo)致極個(gè)別患者患子宮癌，且使血栓發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)提高2.5%；而芳香化酶抑制劑，加大了骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。表2將三類(lèi)常規(guī)治療藥從作用機(jī)制、常見(jiàn)副作用和非常見(jiàn)副作用三個(gè)方面進(jìn)行了對(duì)比整理。

▲表2 來(lái)源：Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.

1975-1985年，CMF（環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶）化療方案被應(yīng)用于乳腺癌患者。1990年，研究表明AC（阿霉素/環(huán)磷酰胺）化療方案的治療效果與CMF等效。1998年，研究表明AC聯(lián)用紫杉醇的效果優(yōu)于AC單用。2006年，TC4（多西紫杉醇/環(huán)磷酰胺*4個(gè)周期）實(shí)現(xiàn)的PFS和OS都優(yōu)于AC4（阿霉素/環(huán)磷酰胺*4個(gè)周期）。2017年，TC6非劣于各種TaxAC方案（阿霉素/環(huán)磷酰胺-紫杉醇）。乳腺癌患者的化療方案近40年的迭代史詳見(jiàn)圖6。

▲圖6  近40年乳腺癌新輔助/輔助化療方案的發(fā)展

來(lái)源：Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.

乳腺癌的內(nèi)分泌治療已有百年歷史。只有激素受體（HR）陽(yáng)性（雌激素受體（ER）陽(yáng)性或孕激素受體（PR）陽(yáng)性）的乳腺癌患者才能從內(nèi)分泌治療中獲益；而激素非依賴(lài)性乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效。內(nèi)分泌治療主要通過(guò)降低體內(nèi)雌激素水平，或者抑制雌激素的合成來(lái)達(dá)到抑制激素依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。臨床上患者ER或者PR陽(yáng)性程度越高，通常內(nèi)分泌治療效果越好。

最開(kāi)始的內(nèi)分泌治療，為切除卵巢、腎上腺或者腦垂體等外科手術(shù)的方式。直到1977年TAM（他昔莫芬）的上市，才使內(nèi)分泌治療邁入藥物治療時(shí)代。他昔莫芬是一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑，直接作用在雌激素受體上發(fā)揮抗腫瘤作用。隨后第三代芳香化酶抑制劑（以來(lái)曲唑、依西美坦為代表）和雌激素受體下調(diào)劑藥物（SERD）（如氟維司群）的上市，標(biāo)志著內(nèi)分泌治療進(jìn)入黃金期。圖7標(biāo)記了內(nèi)分泌治療百年發(fā)展史的主要里程碑事件。

▲圖7  乳腺癌內(nèi)分泌治療近百年發(fā)展史

美國(guó)SEER數(shù)據(jù)顯示，ER+乳腺癌患者5年后復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)依然較大，50%的復(fù)發(fā)和67%的死亡發(fā)生在5-15年。2009年，邵志敏教授針對(duì)2200多例中國(guó)人群ER+早期乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)高峰進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在第2年和第9.5年。術(shù)后僅5年的內(nèi)分泌治療無(wú)法覆蓋ER陽(yáng)性乳腺癌5年后的復(fù)發(fā)高峰。臨床研究表明，化療后停經(jīng)半年以上的患者OS明顯改善，相對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降30%，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)下降24%。因此，通過(guò)抑制卵巢功能使病人進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)可以實(shí)現(xiàn)生存獲益。2014年一項(xiàng)SOFT研究結(jié)果的公布，確立了OFS（卵巢功能抑制）+TAM（他昔莫芬）/AI（芳香化酶抑制劑）在早期HR+中高危乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)治療地位。

帕博替尼于2016年獲批上市，用于HR+/HER2陰性乳腺癌的治療。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，與單純的內(nèi)分泌治療相比顯著提高了晚期乳腺癌的療效，突破了無(wú)進(jìn)展生存的2年關(guān)卡，標(biāo)志著乳腺癌內(nèi)分泌治療靶向時(shí)代的到來(lái)。

▲圖8  近20年上市HER2靶向乳腺癌時(shí)間軸

來(lái)源：FDA/NMPA及公開(kāi)信息整理

輝瑞研發(fā)的帕博替尼，是全球首款上市的CDK4/6抑制劑。它于2015年獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，聯(lián)合來(lái)曲唑用于HR+/HER2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療。聯(lián)用組中位PFS達(dá)20.2月，來(lái)曲唑組中位PFS為10.2月。帕博替尼通過(guò)抑制CDK4/6活性，來(lái)抑制細(xì)胞DNA的合成進(jìn)而阻斷細(xì)胞由G1期進(jìn)展到S期。

奧拉帕尼，是阿斯利康研發(fā)的一款PARP抑制劑，于2018年初獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，用于治療攜帶生殖系BRCA基因突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。約20%-25%的遺傳性乳腺癌患者和5%-10%的任何類(lèi)型的乳腺癌患者都有BRCA突變。

表3整理了近10年上市的CDK4/6、PARP、HER2靶向藥物，獲批上市的適應(yīng)癥和療效。

▲表3 來(lái)源：FDA批準(zhǔn)review

NR，未到達(dá)；MBC，轉(zhuǎn)移性乳腺癌；IDFS：無(wú)侵襲性疾病生存期，從隨機(jī)分組到首次治療失?。ň植炕蜻h(yuǎn)處復(fù)發(fā)或新發(fā)癌癥或任何原因死亡）的時(shí)間。DFS：無(wú)病生存期，為患者從隨機(jī)分組開(kāi)始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。

乳腺癌的三種分型中，晚期TNBC的中位OS只有1年左右。晚期轉(zhuǎn)移性TNBC的一線療法，目前不涉及任何靶向藥和免疫療法，只包括常見(jiàn)化療藥，如紫杉醇類(lèi)和鉑類(lèi)，能達(dá)到的ORR只有30%左右。而HR+/HER2-分型晚期乳腺癌患者，采用AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑作為一線療法，能獲得近60%的ORR，超2年的中位PFS。HER2+分型的晚期乳腺癌患者，采用化療+HER2靶向作一線的ORR高達(dá)80%。因此，TNBC晚期轉(zhuǎn)移性患者，存在著極大的臨床需求，以進(jìn)一步的提高患者的ORR和生存期。

▲表4 來(lái)源：Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.

備注：MBC：轉(zhuǎn)移性乳腺癌；AI：芳香化酶抑制劑

TNBC---仍未滿(mǎn)足的臨床需求

TNBC的病理類(lèi)型通常為基底樣型，具有較強(qiáng)的侵襲性，于診斷后3年即可出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)峰值。gBRCA1/2突變（生殖系BRCA1/2突變）在TNBC中占比15%，因此DNA修復(fù)缺陷可能成為T(mén)NBC患者的潛在治療靶點(diǎn)。PARP抑制劑利用DNA修復(fù)缺陷選擇性致死同源重組修復(fù)缺陷的細(xì)胞，尤其針對(duì)BRCA1/2突變的患者。PARP抑制劑Olaparib已被證實(shí)對(duì)gBRCA突變的腫瘤（乳腺癌和卵巢癌等）有效，但是其是否可用于非gBRCA突變相關(guān)的晚期TNBC患者仍有待臨床研究。

目前PARP抑制劑與化療、免疫抑制劑及其他靶點(diǎn)（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、熱休克蛋白90（Hsp90）、P13K/AKT/mTOR等）抑制劑聯(lián)合治療TNBC的臨床研究正在開(kāi)展。

Veliparib（維拉帕利），是由Abbvie開(kāi)發(fā)的一款臨床在研PARP抑制劑，目前處于臨床三期。此前開(kāi)展了一項(xiàng)二期臨床（NCT02595905），旨在研究順鉑±維拉帕利治療轉(zhuǎn)移性TNBC和BRCA突變的乳腺癌的療效和安全性。

PARP抑制劑是BRCA突變相關(guān)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的有效抑制劑。目前還沒(méi)有研究評(píng)價(jià)PARP聯(lián)用鉑類(lèi)化療治療BRCA野生型（wt）TNBC的療效。有近一半的BRCA wt-TNBC表現(xiàn)出同源重組缺陷（HRD），導(dǎo)致BRCA樣表型，可能使其對(duì)PARP抑制劑敏感。該試驗(yàn)比較了gBRCA+、BRCA樣和非BRCA樣3組MBC使用順鉑+維拉帕利或安慰劑的療效。共入組248/335名受試者，均為晚期TNBC患者，其中包括37名gBRCA陽(yáng)性、101名BRCA樣型、110名非BRCA樣型。結(jié)果顯示：gBRCA+組，PFS得到改善，但是不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BRCA樣組，聯(lián)用PARP后mPFS得到改善（5.7月vs4.3月），mOS提高（13.7月vs12.1月），ORR增高（45%vs35%）。非BRCA樣組聯(lián)用PARP后并無(wú)PFS獲益，同樣未分類(lèi)組（75名缺乏生物標(biāo)記物檢測(cè)）也沒(méi)有PFS獲益。聯(lián)用PARP后，3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（46%vs19%）和貧血（23%vs7%）發(fā)生率增高。因此，鉑類(lèi)+PARP抑制劑在TNBC治療中的聯(lián)合用藥有待于進(jìn)一步臨床探索。

Dana–Farber癌癥中心的一項(xiàng)研究表明，在BRCA缺陷TNBC模型中，PARP抑制劑的功效依賴(lài)于瘤內(nèi)STING通路激活誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞募集。這一發(fā)現(xiàn)為聯(lián)合PARP抑制劑與免疫療法治療TNBC提供了理論基礎(chǔ)。

一項(xiàng)名為DORA的二期臨床（NCT03167619）正在進(jìn)行，旨在評(píng)估Durvalumab（上市PD-L1）聯(lián)合Olaparib（首個(gè)上市PARP抑制劑）對(duì)比單藥Olaparib作為鉑類(lèi)敏感晚期TNBC的維持治療。主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為OS和ORR。我們可關(guān)注后續(xù)的試驗(yàn)進(jìn)展。

TROP-2是從人滋養(yǎng)層細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種跨膜糖蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路。TROP-2在胚胎器官的發(fā)育過(guò)程中起著重要的作用，但同時(shí)它也是一種與惡性腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)的癌基因。TROP-2在乳腺癌、結(jié)腸癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等上皮細(xì)胞癌中過(guò)度表達(dá)，但在正常組織中低表達(dá)。因此可以作為T(mén)NBC等上皮細(xì)胞癌的天然候選靶點(diǎn)。

TROP-2以廣泛異質(zhì)的方式存在于乳腺癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)，它的信號(hào)功能通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞表面分子交聯(lián)或通過(guò)膜內(nèi)切割激活。TROP-2激活狀態(tài)是乳腺癌腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵決定因素，是乳腺癌患者生存的有力指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜定位和成熟糖基化的TROP-2與癌癥患者生存率的降低有關(guān)，而細(xì)胞內(nèi)滯留的TROP-2與疾病復(fù)發(fā)率的降低和生存率的提高有關(guān)。

2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市了一款靶向TROP-2的ADC藥物，用于轉(zhuǎn)移性TNBC的三線療法，即Sacituzumab govitecan（商品名Trodelvy）。它是Immunomedics公司（被吉利德收購(gòu)）原研的一款A(yù)DC藥物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgGl抗體與伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。

一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（ASCENT：NCT02574455)，將Trodelvy與艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱做對(duì)照比較療效和安全性。結(jié)果顯示，Trodelvy優(yōu)于化療藥，延長(zhǎng)了mPFS（4.8 vs 1.7月）和mOS（11.8 vs 6.9月）。Trodelvy針對(duì)HR+/HER2陰性乳腺癌的臨床TROPICS-02處于三期，HER2陰性乳腺癌臨床（SASCIA）正在進(jìn)行中。全球范圍內(nèi)以TROP-2為靶點(diǎn)的抗體和ADC等多種藥物正處于研發(fā)中。

▲表5 來(lái)源：FDA批準(zhǔn)review

NR，未到達(dá)；MBC，轉(zhuǎn)移性乳腺癌；IDFS：無(wú)侵襲性疾病生存期，從隨機(jī)分組到首次治療失?。ň植炕蜻h(yuǎn)處復(fù)發(fā)或新發(fā)癌癥或任何原因死亡）的時(shí)間。DFS：無(wú)病生存期，為患者從隨機(jī)分組開(kāi)始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。

c. CDK4/6抑制劑

CDK4/6抑制劑極大提升了HR+/HER2陰性晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，帕博替尼的獲批上市標(biāo)志著乳腺癌從內(nèi)分泌治療時(shí)代正式進(jìn)入靶向聯(lián)合內(nèi)分泌療法新時(shí)代。截至目前，全球共上市了4款CDK4/6抑制劑（見(jiàn)表3），其中只有Trilaciclib正在開(kāi)展針對(duì)TNBC的三期臨床。

Trilaciclib于2021年2月獲批上市，用于降低廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在接受化療時(shí)出現(xiàn)的骨髓抑制頻率。它是全球首個(gè)且唯一的在化療期間保護(hù)骨髓和免疫系統(tǒng)功能的預(yù)防性給藥。美國(guó)FDA于同年7月授予Trilaciclib與化療聯(lián)用治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的快速通道資格。一項(xiàng)雙盲、國(guó)際多中心、安慰劑對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)（NCT04799249）正在開(kāi)展，旨在評(píng)價(jià)Trilaciclib在一線或二線接受化療（吉西他濱和卡鉑）的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中的療效（二線化療指之前接受了PD-1/L1的免疫治療）。預(yù)計(jì)2024年10月完成。此前完成的二期臨床（G1T28-04）結(jié)果顯示，Trilaciclib聯(lián)用化療治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的mOS，相較于化療單用時(shí)顯著提高（19.8vs12.6月）。先聲藥業(yè)于2020年獲得了該品種在大中華地區(qū)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，交易總額達(dá)1.7億美元。Trilaciclib針對(duì)TNBC的三期臨床如果取得成功，將會(huì)開(kāi)啟CDK4/6抑制劑在TNBC領(lǐng)域的新篇章。

國(guó)內(nèi)CDK4/6抑制劑在研的藥企，涉及恒瑞、嘉和藥業(yè)、貝達(dá)藥業(yè)，翰森藥業(yè)和正大天晴等。其中恒瑞的SHR6390（通用名：Dalpiciclib）已提交上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為聯(lián)用氟維司群治療HR+/HER2陰性的、經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。嘉和藥業(yè)獲批了2項(xiàng)三期臨床，一項(xiàng)是一線聯(lián)用來(lái)曲唑治療既往未經(jīng)治療的HR+/HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，另一項(xiàng)是二線聯(lián)用氟維司群治療經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+/HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，計(jì)劃于2021年底完成首位患者入組。由于我國(guó)乳腺癌HR+/HER2陰性分型患者的占比最高，超60%，而美國(guó)已批準(zhǔn)了3款CDK4/6抑制劑用于此分型乳腺癌患者的治療。所以目前國(guó)內(nèi)藥企針對(duì)CDK4/6抑制劑開(kāi)展的乳腺癌臨床集中在HR+/HER2陰性分型，還不涉及TNBC。

尋找有前景的靶向療法，仍然是TNBC 臨床治療領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。理論上多種分子靶向療法均對(duì)TNBC具有活性，包括WNT/β-catenin 通路、Hedgehog 通路、PI3K/AKT/mTOR等。

▲圖10  與TNBC有關(guān)的分子信號(hào)通路、潛在靶點(diǎn)及靶向治療藥物

來(lái)源：三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療藥物研究進(jìn)展. Chinese Joumal of Phannaceuticals 2020, 5l (10)

a. PD-1/L1 療法

晚期TNBC較其他分型乳腺癌的治療手段少、生存期短、預(yù)后差。TNBC腫瘤細(xì)胞上存在PD-L1高表達(dá)，PD-L1表達(dá)水平和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞相關(guān)，并且結(jié)合其受體PD-1來(lái)參與免疫。免疫療法如PD-1/L1單抗有望延長(zhǎng)晚期TNBC患者的生存時(shí)間，但是多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)PD-1/L1抑制劑單藥治療的有效率較低。而免疫療法與化療的聯(lián)用能夠顯著提高單用化療時(shí)的療效。晚期TNBC患者中，PD-L1陽(yáng)性占比約40%，即40%的TNBC患者理論上可以從免疫治療中獲益。

PD-1單抗K藥（Pembrolizumab）治療此前接受過(guò)化療的TNBC患者，PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）組，與化療對(duì)照的ORR為：17.7%vs9.2%；mOS為12.7月vs 11.6月。K藥單用治療TNBC，與化療藥相比并沒(méi)有顯著提高患者的總體生存期。隨后，默沙東開(kāi)展了K藥聯(lián)合化療藥在TNBC的三期臨床。最終于2020年11月K藥獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，聯(lián)合化療一線治療局部復(fù)發(fā)不可切除的PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）的轉(zhuǎn)移性TNBC。此次批準(zhǔn)主要根據(jù)KEYNOTE-355臨床試驗(yàn)（NCT02819518）的陽(yáng)性結(jié)果。K藥聯(lián)用化療與安慰劑聯(lián)用化療作對(duì)照，mPFS得到改善：9.7月vs5.6月。

另外，2021年7月底，默沙東宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)K藥聯(lián)和化療用于高危早期TNBC患者術(shù)前的新輔助治療，且術(shù)后單用K藥作輔助治療。這是全球首次批準(zhǔn)治療高危早期TNBC的免疫療法。此次批準(zhǔn)主要基于一項(xiàng)三期試驗(yàn)（KEYNOTE-522），結(jié)果表明K藥聯(lián)用化療在未經(jīng)治療的高危早期TNBC患者中的療效明顯優(yōu)于單用化療。K藥聯(lián)用組與化療單用組相比，病理完全緩解率（pCR）提高：63%vs55.6%；無(wú)事件生存期（EFS）顯著延長(zhǎng)，將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。

早在2019年3月，基因泰克研發(fā)的Tecentriq（Atezolizumab，PD-L1）聯(lián)合Abraxane（白蛋白紫杉醇），獲得美國(guó)FDA的上市加速批準(zhǔn)，治療PD-L1陽(yáng)性、不可手術(shù)切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC。此次獲批主要基于IMpassion-130（NCT02425891）臨床試驗(yàn)，在PD-L1（IC≥1%）患者中PD-L1與Abraxane的聯(lián)用，與Abraxane對(duì)比延長(zhǎng)了mPFS，使得mOS顯著提高（mPFS：7.4月vs4.8月；mOS：25.4月vs17.9月）。

然而，2020年8月沖擊一線療法的IMpassion131臨床三期試驗(yàn)，最終以失敗告終。結(jié)果顯示，在PD-L1陽(yáng)性患者群體中Tecentriq+紫杉醇方案與安慰劑+紫杉醇相比，在PFS方面沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。

2020年6月，羅氏針對(duì)早期TNBC患者的三期臨床IMpassion031到達(dá)主要終點(diǎn)。Tecentriq+化療（包含Abraxane）方案用于新輔助（術(shù)前）治療時(shí)，與安慰劑+化療方案相比病理完全緩解率（pCR）顯著提高（不論P(yáng)D-L1的表達(dá)如何）。

表6歸納了K藥和Tecentriq針對(duì)TNBC已完成的三期臨床試驗(yàn)方案和臨床結(jié)果。

表7歸納了K藥和Tecentriq針對(duì)TNBC正在開(kāi)展的三期臨床的試驗(yàn)方案及終點(diǎn)。大多為免疫療法與多種化療方案聯(lián)用作輔助療法，或者晚期轉(zhuǎn)移性TNBC的治療；個(gè)別試驗(yàn)中，免疫療法在聯(lián)用化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用了小分子靶向藥，如奧拉帕尼（PARP抑制劑，已上市）和ipatasertib（AKT抑制劑，三期）。

▲表7 來(lái)源：REF

備注：PXL：紫杉醇；nab-PXL：白蛋白結(jié)合型紫杉醇；AC：多柔比星+環(huán)磷酰胺；EC：表柔比星+環(huán)磷酰胺；FEC：氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺；dd：劑量密度，指在短間隔內(nèi)給予一種或多種化療藥物；PFS：無(wú)進(jìn)展生存期；OS：總體生存期；pCR：病理完全緩解；EFS：無(wú)事件生存率；IDFS：無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存率。All：所有受試者。

乳腺癌TNM分期是指：T指原發(fā)腫瘤，T2即腫瘤最大直徑大于2cm，但小于5cm；T3即腫瘤最長(zhǎng)徑超過(guò)5cm；T4：不管原發(fā)腫瘤大小，直接侵犯胸壁或皮膚。N是指局部淋巴結(jié)、腋窩淋巴結(jié)是否有侵犯，N0指沒(méi)有侵犯；N1指同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移；N2指同側(cè)腋窩淋巴結(jié)出現(xiàn)相互融合；N3指出現(xiàn)了同側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M指的是最遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況，M0指無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1指有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

最新研究表明抗血管生成藥物不僅可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，還可以增強(qiáng)免疫治療的療效?？寡茉錾?lèi)靶向藥與PD-1/L1抑制劑聯(lián)用治療具有協(xié)同增效性，有望給晚期TNBC患者提供一種新治療方案，改善患者的預(yù)后。2020年5月，全球首個(gè)免疫療法聯(lián)合抗血管增生藥物治療TNBC的臨床二期試驗(yàn)取得了陽(yáng)性結(jié)果。此項(xiàng)試驗(yàn)（NCT03394287）在中國(guó)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院進(jìn)行。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗（恒瑞PD-1，已上市）聯(lián)合阿帕替尼（VEGFR-2抑制劑）可以讓晚期TNBC患者顯著獲益：ORR為43.3%，DCR為63.3%，PFS達(dá)到3.7個(gè)月。當(dāng)排除中途退出、不可評(píng)估的患者后，ORR達(dá)46.4%。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療TNBC療效并不理想，ORR僅為5.2%~18.5%。因此，此項(xiàng)臨床的結(jié)果顯示免疫療法聯(lián)用抗血管增生藥物在TNBC的治療上增效顯著。

CD47（白細(xì)胞分化抗原47），屬于免疫球蛋白超家族成員。研究表明CD47在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并且在多種惡性腫瘤中CD47過(guò)表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)。CD47又被稱(chēng)為整合素相關(guān)蛋白，與PD-1/L1同為腫瘤免疫療法靶標(biāo)。區(qū)別在于：CD47抗體調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，而PD-1抗體調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞。CD47通過(guò)與巨噬細(xì)胞上的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）結(jié)合從而抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。因此靶向CD47的抑制劑，可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞來(lái)激活先天免疫，同時(shí)激活特異性CD8+T細(xì)胞以激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，發(fā)揮雙重作用。CD47的信號(hào)通路見(jiàn)圖11。目前靶向CD47 的抑制劑主要包括單抗、雙抗、核酸類(lèi)藥物與小分子抑制劑等。

由于CD47在紅細(xì)胞和大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的表面高表達(dá)，CD47抗體發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞功能的同時(shí)，也會(huì)損害紅細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血等副作用。因此，如何在最大限度殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)保護(hù)紅細(xì)胞是CD47抑制劑抗腫瘤治療急需攻克的難題。目前可通過(guò)構(gòu)建CD47低親和力+腫瘤特異性抗原高親和力雙抗（如信達(dá)在研的CD47/PD-L1雙抗產(chǎn)品IBI322，臨床一期；宜明昂科國(guó)內(nèi)獲批臨床的CD47/HER2雙抗產(chǎn)品IMM2902），與低劑量抗CD47單抗清除老化紅細(xì)胞等方法降低抗CD47療法對(duì)正常細(xì)胞的損傷。目前全球范圍內(nèi)雖然沒(méi)有CD47抑制劑獲批上市，但是有近50個(gè)靶向CD47的療法在研，CD47在腫瘤免疫療法中具有極大潛力。

TNBC預(yù)后極差，是乳腺癌中最易致死的一種分型。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC腫瘤細(xì)胞中CD47的表達(dá)明顯高于其他亞型的乳腺癌。因此CD47是一種潛在的抗TNBC靶標(biāo)。Magrolimab是一種靶向CD47的單克隆抗體，它最早由Forty Seven研發(fā)。因其在2019年亮眼的MDS（骨髓增生異常綜合征）臨床數(shù)據(jù)，給CD47的抗腫瘤開(kāi)發(fā)帶來(lái)新希望。吉利德更是于2020年以49億美元的高價(jià)收購(gòu)了Forty Seven。目前該品種針對(duì)MDS的研究處于臨床三期。吉利德于2021年開(kāi)展了針對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床二期試驗(yàn)（NCT04958785），旨在評(píng)價(jià)Magrolimab聯(lián)用化療藥（白蛋白紫杉醇或紫杉醇）與化療單用做對(duì)照的療效和安全性。計(jì)劃招募110人，目前尚未招募。主要終點(diǎn)為PFS，預(yù)計(jì)2024年完成試驗(yàn)。

國(guó)內(nèi)在研的CD47抑制劑產(chǎn)品種類(lèi)包括單抗、雙抗及融合蛋白等，公司涉及信達(dá)、恒瑞、天境生物、再鼎醫(yī)藥、尚健生物及宜明昂科等。但目前均未開(kāi)展針對(duì)乳腺癌的臨床研究。我們可持續(xù)關(guān)注CD47抑制劑在TNBC的臨床進(jìn)展。

國(guó)內(nèi)本土乳腺癌藥物研究進(jìn)展

TNBC是乳腺癌最為兇險(xiǎn)的分型，患者預(yù)后極差。紫杉醇和鉑類(lèi)等化療藥以及與部分免疫療法聯(lián)用是目前TNBC的臨床用藥。但是TNBC患者化療藥的ORR只有30%左右，晚期轉(zhuǎn)移患者的整體生存期只有1年，因此TNBC仍然有巨大的臨床需求，以更進(jìn)一步的提高患者的生存期和改善預(yù)后。

國(guó)內(nèi)乳腺癌創(chuàng)新藥臨床管線，主要圍繞在：PD-1/L1等免疫療法、HER2靶向抗體藥物（ADC及雙抗），抗血管增生類(lèi)藥物和TROP-2等靶向療法等。

PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療TNBC的ORR低于20%，因此其與其他藥物的聯(lián)用成為T(mén)NBC免疫療法開(kāi)發(fā)的主要趨勢(shì)。

國(guó)際上獲批上市治療TNBC的免疫療法，均為PD-1/PD-L1與化療藥的聯(lián)用。2019年羅氏的PD-L1（Tecentriq）聯(lián)用白蛋白紫杉醇獲批治療PD-L1高表達(dá)的晚期TNBC。2020年底默沙東的PD-1抗體（俗稱(chēng)K藥）聯(lián)用化療獲批治療局部晚期不可切除的PD-L1陽(yáng)性TNBC，后于2021年7月底獲批聯(lián)用化療用于未經(jīng)治療的高危早期TNBC患者的新輔助治療。國(guó)內(nèi)的免疫療法開(kāi)發(fā)也緊跟國(guó)際趨勢(shì)。以信達(dá)、百濟(jì)神州等為代表的本土藥企，圍繞著乳腺癌進(jìn)行了免疫療法的多項(xiàng)臨床開(kāi)發(fā)布局。其中不乏通過(guò)聯(lián)用化療藥或HER2-靶向藥沖擊特定分型的一線療法。表8概括了國(guó)內(nèi)本土針對(duì)TNBC所進(jìn)行的免疫療法單用或者聯(lián)用開(kāi)發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)格局。

▲表8 來(lái)源：ChiCTR中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，及其他公開(kāi)信息，品種或有遺漏，歡迎讀者補(bǔ)充交流

備注：DLT，劑量限制性毒性；RP2D，二期推薦劑量；MTD，最大耐受劑量。

目前國(guó)內(nèi)共上市了4個(gè)自主研發(fā)的PD-1單抗。其中只有恒瑞和君實(shí)針對(duì)自家上市的PD-1進(jìn)行了TNBC臨床布局。君實(shí)生物和石藥集團(tuán)共同開(kāi)展了一項(xiàng)三期臨床，旨在研究JS001(特瑞普利單抗)聯(lián)用白蛋白紫杉醇用于一線TNBC療法的有效性和安全性。恒瑞針對(duì)TNBC開(kāi)展了2項(xiàng)三期臨床和1項(xiàng)1b期，分別為：卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇、卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+阿帕替尼、卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+氟唑帕利。阿帕替尼（VEGFR2）和氟唑帕利（PARP）均為恒瑞自主研發(fā)在國(guó)內(nèi)上市的品種。預(yù)計(jì)2年內(nèi)或能迎來(lái)國(guó)內(nèi)PD-1療法在TNBC領(lǐng)域的突破。

由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的邵志敏教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)二期試驗(yàn)（FUTURE-C-plus，NCT04129996），針對(duì)恒瑞的兩個(gè)品種法米替尼、卡瑞利珠單抗，與化療作聯(lián)用一線治療免疫調(diào)節(jié)型TNBC。共入組了48名受試者，為初治免疫調(diào)節(jié)型（IM亞型，即CD8陽(yáng)性）不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC。其中39例達(dá)到客觀緩解，其中5例CR，34例PR；ORR高達(dá)81.3%，中位應(yīng)答時(shí)間為1.8個(gè)月。這是迄今為止晚期TNBC一線治療觀察到的最高ORR數(shù)值。在此項(xiàng)針對(duì)免疫調(diào)節(jié)型晚期TNBC試驗(yàn)中，法米替尼+卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇表現(xiàn)出頗具潛力的療效和安全性。另一項(xiàng)針對(duì)此聯(lián)用組合的對(duì)照試驗(yàn)FUTURE-SUPER正在開(kāi)展中。 

針對(duì)PD-L1抗體，國(guó)內(nèi)藥企正大天晴、康寧杰瑞、來(lái)凱醫(yī)藥和智翔進(jìn)行了TNBC開(kāi)發(fā)臨床布局。正大天晴已經(jīng)開(kāi)展了一項(xiàng)定位于一線TNBC的三期臨床，即TQB2450（PD-L1）聯(lián)用安羅替尼與白蛋白紫杉醇作對(duì)照。TQB2450還沒(méi)有獲批上市，而安羅替尼是正大天晴研發(fā)的一款多靶點(diǎn)激酶（VEGFR/PDGFR/FGFR/c-Kit）抑制劑，已在國(guó)內(nèi)獲批上市治療NSCLC。來(lái)凱醫(yī)藥和智翔開(kāi)展的TNBC臨床處于二期，稍落后于正大天晴。來(lái)凱醫(yī)藥的開(kāi)發(fā)策略是：PD-L1+化療+AKT抑制劑。AKT抑制劑在全球范圍內(nèi)并沒(méi)有上市藥物。來(lái)凱醫(yī)藥聯(lián)用的AKT抑制劑Afuresertib，由葛蘭素史克原研，授權(quán)來(lái)凱醫(yī)藥開(kāi)發(fā)，目前處于臨床二期（卵巢癌）。

康寧杰瑞的雙抗KN046，特異性靶向PD-L1和CTLA-4。國(guó)際上并沒(méi)有PD-L1/CTLA-4雙抗獲批上市，且國(guó)內(nèi)目前只有康寧杰瑞進(jìn)行了TNBC的臨床布局，此前開(kāi)展了一項(xiàng)1b/2期臨床，KN046單用或者聯(lián)用白蛋白紫杉醇沖擊TNBC的一線/二線療法。除了KN046，康寧杰瑞管線中還有一款HER2雙特異性抗體（KN026），在針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌作臨床開(kāi)發(fā)，目前處于臨床二期。因此，康寧杰瑞有希望實(shí)現(xiàn)雙抗在乳腺癌領(lǐng)域的新突破。

HER2靶向抗體藥物，自曲妥珠單抗1998年上市以來(lái)，一直在HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療中占據(jù)著主導(dǎo)地位。2013年隨著首個(gè)HER2-ADC品種T-DM1在美國(guó)的獲批上市，揭開(kāi)了乳腺癌ADC市場(chǎng)的新篇章。經(jīng)過(guò)8年時(shí)間的努力，國(guó)內(nèi)本土自主研發(fā)的HER2-ADC藥物RC-48也順利在國(guó)內(nèi)獲批上市用于胃癌的3線治療。其針對(duì)HER2+乳腺癌的1b期試驗(yàn)也取得了積極結(jié)果，目前已經(jīng)開(kāi)展了與標(biāo)準(zhǔn)化療藥作頭對(duì)頭的三期臨床。至此乳腺癌的HER2-ADC領(lǐng)域掀起了前所未有的新浪潮。表9整理了HER2-抗體乳腺癌的競(jìng)爭(zhēng)格局。

▲表9 來(lái)源：Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)，不包括臨床終止及無(wú)進(jìn)展品種，不涉及臨床前較早期開(kāi)發(fā)品種，或有遺漏，歡迎讀者交流補(bǔ)充。

Enhertu（DS-8201）是全球上市的第二款HER2靶向ADC品種。由阿斯利康和第一三共制藥共同研發(fā)，于2019年底獲得FDA批準(zhǔn)上市用于乳腺癌的3線及后線治療。此次獲批基于的臨床指標(biāo)為：ORR60.3%，mDOR：14.8月。在2021年ASCO大會(huì)上Enhertu更進(jìn)一步的療效終點(diǎn)被公布，即mOS達(dá)24.6月，mPFS達(dá)19.4月。其mPFS結(jié)果遠(yuǎn)超T-DM1即：19.4月vs9.6月（DS-8201vsT-DM1)。

RC48（維迪西妥單抗）是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)上市的首個(gè)ADC藥物。它于2021年6月獲批上市用于胃癌的3線治療。榮昌生物針對(duì)RC48開(kāi)展了多項(xiàng)臨床研究，囊括了胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌，肺癌等。榮昌生物在2021年ASCO大會(huì)上公布了乳腺癌一期的臨床結(jié)果。1期HER2陽(yáng)性乳腺癌受試者的低中高三個(gè)劑量組的ORR分別為：22.2%、42.9%、40%；mPFS分別為4個(gè)月、5.7個(gè)月和6.3月。HER2低表達(dá)組的ORR：39.6%；mPFS達(dá)5.7月。目前正在開(kāi)展一項(xiàng)三期臨床，與紫杉醇/多西紫杉醇/長(zhǎng)春瑞濱/卡培他濱等標(biāo)準(zhǔn)療法作對(duì)照，針對(duì)晚期乳腺癌（包含HER2低表達(dá)）患者的后線治療。我們可持續(xù)關(guān)注三期臨床進(jìn)展，榮昌生物的RC48不僅填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的ADC藥物在胃癌市場(chǎng)的空白，也有潛力填補(bǔ)后線HER2陽(yáng)性乳腺癌和HER2低表達(dá)的臨床空白。

東曜藥業(yè)針對(duì)TAA-013品種開(kāi)展了一項(xiàng)三期臨床，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱作對(duì)照組，在經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中的有效性和安全性。東曜藥業(yè)此前在2020年12月的圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)（SABCS）上發(fā)布了該品種的一期臨床（CTR20181642）結(jié)果。結(jié)果顯示TAA013安全耐受性良好，在接受過(guò)多線抗HER2靶向藥物治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中看到了初步的療效：3.6m/kg的劑量下，ORR為10%，DCR達(dá)70%，mPFS超過(guò)5個(gè)月，1例受試者治療已經(jīng)超過(guò)500天。

新碼生物、科倫藥業(yè)和上海美雅珂生物的進(jìn)度相似，均處于臨床二期。臨床前階段的ADC品種研發(fā)公司，涉及嘉和生物、安科生物、海正藥業(yè)、天廣實(shí)生物和齊魯制藥等。預(yù)計(jì)未來(lái)2年會(huì)迎來(lái)HER2-ADC品種在國(guó)內(nèi)的上市高峰。

國(guó)內(nèi)目前有2家藥企在乳腺癌管線布局中涉及HER2雙特異性抗體品種，即康寧杰瑞和百濟(jì)神州?？祵幗苋鹩幸豢钭灾餮邪l(fā)的HER2雙特異性抗體KN-026，目前有3項(xiàng)乳腺癌的臨床試驗(yàn)，涉及了HER2陽(yáng)性、HER2低表達(dá)的2線或后線療法，以及HER2陽(yáng)性早期和晚期乳腺癌的新輔助療法。2020年6月9日，江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司與賽諾菲(中國(guó))投資有限公司訂立獨(dú)家選擇權(quán)協(xié)議以進(jìn)行戰(zhàn)略合作，通過(guò)聯(lián)合賽諾菲的產(chǎn)品泰索帝（多西他賽注射液），以推進(jìn)KN026的臨床研究。江蘇康寧杰瑞負(fù)責(zé)正在進(jìn)行的KN026臨床試驗(yàn)以及KN026和泰索帝的新聯(lián)合研究，由賽諾菲提供泰索帝以進(jìn)行HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床試驗(yàn)。在達(dá)到特定臨床里程碑后，賽諾菲將有權(quán)在獨(dú)占期內(nèi)協(xié)商獲得KN026的獨(dú)家許可權(quán)。

值得關(guān)注的是，康寧杰瑞管線中另一個(gè)雙抗品種KN046 (PD-L1/CTLA-4)，正在開(kāi)展一項(xiàng)1b/2期臨床，旨在單用或者聯(lián)用白蛋白紫杉醇沖擊TNBC的一線/二線療法。而兩個(gè)雙抗品種KN-026與KN046的聯(lián)用治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的二期臨床正在進(jìn)行中。至此，康寧杰瑞圍繞乳腺癌的管線布局已初步構(gòu)成，有望打破雙抗產(chǎn)品在乳腺癌治療領(lǐng)域的空白。

百濟(jì)神州同樣重視雙抗產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，先后從Zymeworks公司引進(jìn)了兩款HER2抗體品種：ZW25（Zanidatamab，HER2雙抗）和ZW49（Zanidatamab zovodotin，HER2雙抗ADC）。ZW25在美國(guó)已開(kāi)展了針對(duì)HER2陽(yáng)性、HR陽(yáng)性乳腺癌的2a期臨床，旨在評(píng)價(jià)其與帕博西尼和氟維司群聯(lián)用的療效和安全性；而在國(guó)內(nèi)百濟(jì)神州目前只開(kāi)展了針對(duì)胃癌的1/2期臨床。ZW49針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的一期臨床，由百濟(jì)神州在國(guó)內(nèi)開(kāi)展。

不管是康寧杰瑞自主研發(fā)的雙抗，還是百濟(jì)神州引進(jìn)的雙抗，目前均沒(méi)有在國(guó)際上獲批上市。并且全球范圍內(nèi)也都沒(méi)有HER2雙抗的獲批上市。因此，在全球范圍內(nèi)兩家公司針對(duì)乳腺癌作的雙抗布局，都居于領(lǐng)先地位。在兩家公司的引領(lǐng)下，乳腺癌治療的下一個(gè)重磅品種極有可能在HER2雙抗領(lǐng)域誕生。

此外，宜明昂科研發(fā)了全球首款靶向CD47/HER2雙抗產(chǎn)品IMM2902，于2021年6月底在國(guó)內(nèi)獲批臨床。IMM2902基于mAb-Trap技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)，通過(guò)HER2的高親和力優(yōu)先與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，同時(shí)避免其與紅細(xì)胞結(jié)合而導(dǎo)致的副作用。這是目前藥企為了規(guī)避CD47抗體藥物血液毒性的主要開(kāi)發(fā)策略之一。IMM2902主要的適應(yīng)癥包括HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌、肺癌等實(shí)體瘤，目前還未開(kāi)展針對(duì)乳腺癌的臨床試驗(yàn)。

綜上，國(guó)內(nèi)眾多生物技術(shù)公司加入HER2抗體在乳腺癌領(lǐng)域的戰(zhàn)局，但是開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然較大。至今國(guó)內(nèi)本土研發(fā)的ADC藥物只有榮昌生物1家獲批上市。然而終止開(kāi)發(fā)的ADC品種多不勝數(shù)。2021年初百奧泰宣布終止HER2靶向ADC藥物BAT8001的臨床開(kāi)發(fā)。它采用的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)不同于T-DM1。它的研發(fā)進(jìn)度曾經(jīng)甚至超過(guò)了榮昌生物的RC-48，成為首個(gè)開(kāi)展乳腺癌三期臨床的ADC藥物。但是三期臨床顯示，BAT8001相比對(duì)照組（拉帕替尼+卡培他濱）沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效目標(biāo)。該品種研發(fā)投入破2億元人民幣。它的失敗給其他ADC研發(fā)藥企帶來(lái)了很大的警示作用。但是國(guó)際上已經(jīng)有2款HER2靶向ADC獲批上市治療乳腺癌，并且HER2靶點(diǎn)在乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)有超過(guò)20年的歷史。因此在技術(shù)工藝過(guò)關(guān)的前提下，國(guó)內(nèi)或?qū)⒂瓉?lái)基于HER2靶向抗體的多特異性產(chǎn)品在乳腺癌領(lǐng)域的破冰。

全球目前只有1個(gè)靶向TROP-2的ADC獲批上市，用于治療TNBC。表10整理了國(guó)內(nèi)靶向TROP-2的ADC的競(jìng)爭(zhēng)格局。

▲表10 來(lái)源：Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)及公開(kāi)信息整理，不包括臨床終止開(kāi)發(fā)及臨床前較早期開(kāi)發(fā)品種。如有遺漏，歡迎讀者補(bǔ)充交流

全球范圍內(nèi)TROP靶向藥物，只有1個(gè)品種獲批上市，即Sacituzumab govitecan。云頂新耀于2019 年以8.35 億美元，獲得了該品種大中華區(qū)、韓國(guó)及部分東南亞地區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)TNBC的單臂二期臨床試驗(yàn)，入組受試者為既往接受過(guò)至少2線治療。針對(duì)HR+/HER2陰性晚期乳腺癌的三期試驗(yàn)，旨在比較其與醫(yī)生選擇治療（TPC）的療效和安全性，定位仍然是3線。其針對(duì)尿路上皮癌患者的三期臨床正在進(jìn)行中。該品種此前已經(jīng)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市治療TNBC，因此預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)能實(shí)現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的上市。

國(guó)內(nèi)針對(duì)TROP-2抗體作自主研發(fā)的藥企中，科倫制藥進(jìn)度最快，目前已進(jìn)入臨床二期。杭州多禧生物和君實(shí)生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的DAC-002已進(jìn)入臨床一期。復(fù)宏漢霖、啟德醫(yī)藥、東曜藥業(yè)和復(fù)旦張江生物醫(yī)藥等公司研究的TROP-2品種處于早期臨床前階段。作為一個(gè)已得到上市藥物驗(yàn)證的靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)在未來(lái)幾年或?qū)⒂瓉?lái)TROP-2在TNBC領(lǐng)域的新高峰。

【聲明】