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導語 納米酶是一類具有類酶活性的納米材料，因能夠解決天然酶穩(wěn)定性低、成本高、修飾不便、不易儲存等局限而受到廣泛關注，現(xiàn)已廣泛應用于生物傳感、生物成像、抗菌、抗氧化、治療、環(huán)境保護等領域。近年來，納米酶被用作腫瘤治療的特異性試劑或佐劑，取得了良好的效果。研究人員認為納米酶具有替代天然酶的潛力，如模擬酶的活性，在腫瘤微環(huán)境中產生有害的ROS從而特異性的殺死腫瘤細胞而不會對周圍正常組織產生毒副作用。 高活性是納米酶發(fā)揮所需性能的先決條件之一。開發(fā)簡便方法以制備高活性納米酶在納米酶學領域具有重要意義。為實現(xiàn)這一目標，研究人員開發(fā)了諸如調整納米酶晶面、摻雜雜原子、表面改性等方法，更直接的策略是調整納米酶活性位點尺寸的大小。研究表明：在一定范圍內，隨著納米顆粒尺寸的減小，表面原子的利用率、納米催化劑的催化活性均顯著提高。酶作為一種特殊的催化劑，酶催化和化學催化具有相似的催化機制。因此，系統(tǒng)設計并構建具有超小活性中心的納米酶是開發(fā)高活性納米酶的一種有效策略。 近日，清華大學梁瓊麟教授課題組報道了基于金屬-配體交聯(lián)策略所構筑的高活性納米酶。相關工作近期以“Dual Enzyme Mimics Based on Metal–Ligand Cross-Linking Strategy for Accelerating Ascorbate Oxidation and Enhancing Tumor Therapy”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials上（DOI: 10.1002/adfm.202103581）。 梁瓊麟教授及課題組簡介
梁瓊麟，清華大學長聘教授、博士生導師。梁瓊麟教授課題組以微流控芯片及其與質譜、光譜聯(lián)用分析技術為基礎，發(fā)展生命分析與藥物分析新方法，開發(fā)生物醫(yī)用新材料新器件，發(fā)明器官類器官芯片新模型，致力于服務國家藥品質量與安全、新藥創(chuàng)制以及中藥現(xiàn)代化研究與開發(fā)。近年來重點聚焦于器官類器官芯片、單細胞亞細胞分析及基于質譜的多組學分析等。 梁瓊麟教授曾主持完成國家重大科技專項第一個微流控芯片藥物研發(fā)關鍵技術項目，在器官芯片核心關鍵技術及血管、肝、腎、腸等器官芯片模型研究方面取得重要進展；2016-2020年間以第一發(fā)明人申請發(fā)明專利16項（授權8項），以通訊作者在Nat. Protoc.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Anal. Chem.、Lab Chip等重要學術期刊上發(fā)表SCI論文60余篇（20篇IF>10）；工作以來，累計發(fā)表SCI論文180余篇，Web of Science引用6000余次，發(fā)明專利30余項；部分研究成果已在制藥企業(yè)、臨床醫(yī)院得到廣泛應用，曾合作獲得國家科技進步二等獎3項。 前沿科研成果 基于金屬-配體交聯(lián)策略的雙酶模擬物的構筑及其加速抗壞血酸氧化以增強腫瘤治療效果 清華大學梁瓊麟教授課題組報道了基于金屬-配體交聯(lián)策略所構筑的高活性納米酶。所制備的納米酶具有高效的類氧化酶和類過氧化物酶的催化活性。在制備過程中，多巴胺與Fe3+交聯(lián)生成了聚多巴胺-Fe3+納米棒。聚多巴胺-Fe3+納米棒的制備過程具有無模板、一步反應和尺寸可調等優(yōu)點。由于聚多巴胺-Fe3+納米棒衍生的納米材料具有超小的催化活性中心（2-3 nm）和很高的原子利用效率，該納米酶表現(xiàn)出了高效的類酶活性。此外，該納米酶還具有比表面積大、穩(wěn)定性高和可回收等特點。該納米酶能夠進一步催化抗壞血酸氧化以增強腫瘤的治療效果（圖1）。 圖1. 基于金屬-配體交聯(lián)策略制備的具有超小活性的納米酶及其用于加速抗壞血酸氧化以誘導癌細胞消融 （圖片來源：Adv. Funct. Mater.） 在抗壞血酸氧化過程中，能夠在短時間內（18 min）產生大量有毒的羥基自由基（·OH）并導致癌細胞的快速死亡。體內外結果均表明：納米酶的抗腫瘤治療效果顯著增強。該納米酶的細胞毒性研究表明：當納米酶濃度高于100 μg/mL時，對乳腺癌細胞活力具有明顯抑制作用。這可能是該納米酶具有類氧化酶活性和類過氧化物酶的活性導致。將含有5 mmol/L抗壞血酸鈉和50 μg/mL納米酶的培養(yǎng)基用于培養(yǎng)4T1細胞時，約有90％的細胞死亡。通過瘤內注射，在治療10天后，與注射PBS溶液的小鼠相比，注射納米酶和AA混合液小鼠的腫瘤受到明顯的抑制。腫瘤體積結果表明，抑制率達到60%。在整個治療期間，所有實驗組的小鼠體重均未見明顯變化。H&E染色結果顯示，經過納米酶和AA共同治療的腫瘤，相對其他組出現(xiàn)較強的染色質和細胞核碎裂，這表明癌細胞的壞死和凋亡（圖2）。 圖2. 具有超小活性的納米酶用于加速抗壞血酸氧化以誘導癌細胞消融 （圖片來源：Adv. Funct. Mater.） 作者還研究了該納米酶催化抗壞血酸氧化的機理。作者分別利用超氧自由基檢測試劑盒、過氧化氫檢測試劑盒、羥基自由基檢測試劑盒檢測了反應過程中產生的的超氧自由基、過氧化氫、羥基自由基。實驗結果表明：在抗壞血酸鈉的氧化過程中，該納米酶通過氧化酶活性將氧氣活化為超氧自由基，之后超氧自由基在短時間內快速的氧化抗壞血酸而產生大量的過氧化氫；同時，過氧化氫經過納米酶的過氧化物酶活性轉化成強細胞毒性的羥基自由基并最終誘導腫瘤細胞死亡。此外，通過DFT理論計算進一步證明了該反應途徑的正確性（圖3）。 圖3. 納米酶催化抗壞血酸氧化的DFT理論研究 （圖片來源：Adv. Funct. Mater.） 這項工作不僅可以啟發(fā)基于金屬-配體交聯(lián)策略用于制備其他納米酶，而且可以促進抗壞血酸作為抗腫瘤藥物用于腫瘤治療的相關研究。該論文的第一作者為清華大學博士艾永建，通訊作者為梁瓊麟教授。上述研究工作得到了國家重點研發(fā)項目、國家重大專項、國家自然科學基金等項目的資助。 |
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