歐洲的糖尿病指南推薦，將胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）和葡萄糖鈉共轉(zhuǎn)運體2（SGLT-2）抑制劑作為已確診心血管疾?。–VD）或存在高危心血管危險因素的2型糖尿病患者的一線治療。但其實，這兩類藥物有心血管獲益是在二甲雙胍作為背景治療的情況下所得出，所以質(zhì)疑的聲音不斷。

2021年7月，發(fā)表在《Eur Heart J》的一項對REWIND研究的事后分析證實，杜拉魯肽的心血管獲益不受基線二甲雙胍治療的影響。

盡管針對傳統(tǒng)心血管危險因素進行了治療，2型糖尿病仍是CVD發(fā)病和死亡的獨立危險因素。心血管結(jié)局試驗（CVOTs）報道，同時服用其他心臟保護藥物的患者中，多種GLP-1 RA和SGLT-2抑制劑可減少心血管事件。由此，最近歐洲指南推薦，CVD已確診或高危的2型糖尿病患者使用這兩種藥物作為一線降糖藥物。

在GLP-1 RA和SGLT-2抑制劑的結(jié)局試驗中，因參與者中同時服用二甲雙胍者比例較高，所以這2類藥物的心血管益處在聯(lián)合或不聯(lián)合使用二甲雙胍時是否均存在，尚不確定；另外，這些新型降糖藥物已經(jīng)證明的心血管獲益是否需要同時服用二甲雙胍才存在，也尚無定論。

REWIND研究顯示，對于已確診CVD或有多種心血管危險因素的2型糖尿病患者，與安慰劑相比，GLP-1 RA杜拉魯肽降低了主要不良心血管事件的風(fēng)險（MACE，包括非致死性心肌梗死或卒中和心血管死亡）。REWIND研究中，隨機分組時相當(dāng)大比例的參與者沒有服用二甲雙胍，杜拉魯肽組和安慰劑組均是如此。

因此，依據(jù)基線有和無二甲雙胍分析杜拉魯肽對心血管的影響，有助于臨床醫(yī)生為心血管高危2型糖尿病患者（無論是否合并CVD）選擇最佳的一線降糖治療。

發(fā)表在《Eur Heart J》的本項研究對REWIND進行了事后分析，考察了杜拉魯肽對心血管事件的影響是否受基線是否服用二甲雙胍的影響。

REWIND研究納入的受試者（n=9901；女性：46.3%；平均年齡：66.2歲）為2型糖尿病患者，且既往發(fā)生心血管事件（31%）或有心血管高危因素（69%）。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，參與者隨機（1:1）分配至皮下注射（sc）杜拉魯肽（1.5 mg/w）組或安慰劑組。

主要結(jié)局為非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管或未知原因死亡組成的復(fù)合結(jié)局。關(guān)鍵的次要結(jié)局包括微血管復(fù)合終點、全因死亡和心力衰竭。采用以基線二甲雙胍、杜拉魯肽分配和它們的互作用為自變量的Cox回歸風(fēng)險模型，評估杜拉魯肽對基線使用或不使用二甲雙胍患者的影響。

對使用二甲雙胍與未使用二甲雙胍患者的基線差異進行調(diào)整的Cox回歸模型，估算調(diào)整后的風(fēng)險比（HRs）和95%置信區(qū)間（CIs），并使用逆向選擇進行識別。

與基線時使用二甲雙胍的患者相比（n=8037；81%），未服用二甲雙胍者（n=1864；19%）年齡較大，肥胖程度稍輕，女性、既往心血管事件、心力衰竭和腎臟疾病者比例較高。

976名（12%）基線服用二甲雙胍的受試者和281名（15%）未服用二甲雙胍受試者發(fā)生主要結(jié)局。杜拉魯肽對主要結(jié)局的影響，基線使用二甲雙胍與不使用二甲雙胍患者無顯著差異[HR 0.92（CI 0.81～1.05）vs 0.78（CI 0.61～0.99）；P=0.18]。在基線使用和不使用二甲雙胍的患者中，關(guān)鍵次要結(jié)局相似。

該分析表明，杜拉魯肽的心血管保護作用不受基線是否使用二甲雙胍的影響。

這項事后分析顯示，REWIND研究中，基線使用或不用二甲雙胍患者的心血管和微血管結(jié)局相似。事實上，沒有任何證據(jù)表明杜拉魯肽和二甲雙胍之間有相互作用。

此外，在對基線時使用二甲雙胍的獨立決定因素進行調(diào)整后，杜拉魯肽和二甲雙胍之間仍沒有相互作用，這進一步支持了這樣一種假設(shè)，即無論基線是否服用二甲雙胍，這些結(jié)果都是一致的。

另外兩項分析進一步加強了該研究結(jié)果的可信度。第一項研究顯示，將參與者細(xì)分為未用藥、接受除二甲雙胍以外的任何降糖治療和正服用二甲雙胍，沒有相互作用。第二項研究表明，隨機后二甲雙胍使用的改變并不影響杜拉魯肽對研究結(jié)局的作用。

值得注意的是，GLP-1 RA帶來心血管獲益的機制尚未完全闡明。已經(jīng)證實，控制血糖、體重、血脂水平、控制血壓、血小板功能和內(nèi)皮細(xì)胞變化可改善心肌灌注。然而，考慮到REWIND研究的性質(zhì)，不太可能評估每種因素對降低心血管風(fēng)險的具體貢獻和比較其各自對二甲雙胍的作用。

總之，目前的數(shù)據(jù)支持這樣一種假設(shè)，即在心血管高風(fēng)險或已確診CVD的2型糖尿病患者，GLP-1受體激動劑杜拉魯肽的獲益不受基線是否服用二甲雙胍的影響。

（選題審校：田盼輝   編輯：余霞霞）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Eur Heart J. 2021 Jul 8;42(26):2565-2573.

Similar cardiovascular outcomes in patients with diabetes and established or high risk for coronary vascular disease treated with dulaglutide with and without baseline metformin

https://pubmed.ncbi.nlm./33197271/