你的家就是我的家，我的家還是我的家——腫瘤如是說道。

近日，一篇發(fā)布在著名期刊《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》上的文章提出，腫瘤不僅喜歡占據(jù)淋巴結(jié)成為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，還能把淋巴細(xì)胞回自己家的路攔住！[1]

來自美國(guó)麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的Dennis Jones和Timothy P. Padera以及他們的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生的固體應(yīng)力，會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞從血液返回淋巴組織或器官的通道受損，使得淋巴細(xì)胞無法到達(dá)淋巴結(jié)發(fā)揮免疫監(jiān)控的作用，進(jìn)而促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展。

論文首頁截圖

淋巴結(jié)是外周淋巴細(xì)胞定居和適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)生的主要場(chǎng)所，可以說是免疫細(xì)胞的大本營(yíng)。然而，腫瘤也懂得搶奪戰(zhàn)略高地的兵法——淋巴結(jié)往往是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一目標(biāo)，進(jìn)而增強(qiáng)局部和全身的免疫抑制[2]。

大本營(yíng)的免疫細(xì)胞們?cè)趺戳?，就這樣任腫瘤宰割嗎？科學(xué)家們也還不清楚在淋巴結(jié)內(nèi)，腫瘤細(xì)胞是如何逃避免疫監(jiān)視的。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中究竟發(fā)生了什么？為了一探究竟， Padera等人展開了研究。

他們通過免疫熒光（IF）染色，對(duì)乳腺癌、頭頸癌和結(jié)腸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)情況進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這些患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中，巨噬細(xì)胞的數(shù)量很正常，而淋巴細(xì)胞的數(shù)量就很少。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的B細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量都減少了。

所以，淋巴細(xì)胞是被針對(duì)了？這淋巴結(jié)中竟沒有我淋巴細(xì)胞的容身之地！

為了確定這一猜想，Padera和同事們利用4T1細(xì)胞系和MCa細(xì)胞系（源自本實(shí)驗(yàn)室）構(gòu)建了乳腺癌自發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的小鼠模型。結(jié)果與患者樣本一致，淋巴細(xì)胞的數(shù)目減少。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶中，淋巴細(xì)胞確實(shí)被選擇性的排除在外（exclusion）。

沒錯(cuò)，我腫瘤就針對(duì)你了，在這淋巴結(jié)中，巨噬細(xì)胞可以有，你淋巴細(xì)胞不能有！

腫瘤憑什么在淋巴細(xì)胞的地盤如此橫行霸道？研究者們首先想到，是不是腫瘤組織把淋巴細(xì)胞”逐出家門“了？

為了探究是不是腫瘤細(xì)胞選擇性地促使淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中排出，Padera和同事們用FTY720（可阻斷次級(jí)淋巴器官的淋巴細(xì)胞外溢）來治療小鼠。在原發(fā)腫瘤植入后的第7天開始，每天進(jìn)行FTY720治療，持續(xù)3周。在腫瘤植入后的第14天，切除原發(fā)腫瘤（FYT720治療持續(xù)）。

結(jié)果顯示，對(duì)照組和FTY720處理組小鼠的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中，T細(xì)胞數(shù)量沒有差異。也就是說，即使斷了淋巴細(xì)胞離開的路，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的淋巴細(xì)胞還是少。淋巴細(xì)胞并不是被腫瘤細(xì)胞”趕出去“的。

淋巴結(jié)：如何才能留住你，我的淋巴細(xì)胞？

那是不是腫瘤微環(huán)境中的信號(hào)分子抑制了淋巴細(xì)胞的免疫活性？這可是腫瘤的慣用伎倆。

Padera和同事們?cè)谛∈蟮哪[瘤引流淋巴結(jié)中確實(shí)發(fā)現(xiàn)上調(diào)的PD-L1/PD-1信號(hào)和IDO信號(hào)。

然而在用PD -1單藥治療小鼠時(shí)，無事發(fā)生。小鼠沒有因此獲得更多的生存益處，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也沒有降低，病灶的大小和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度也與對(duì)照組小鼠相似。IDO信號(hào)也不例外。雖然已經(jīng)有研究證明[3]，IDO信號(hào)能夠在原發(fā)腫瘤中限制T細(xì)胞的增殖和活性，然而在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶中，研究者們發(fā)現(xiàn)IDO信號(hào)對(duì)T細(xì)胞沒啥限制作用。

不是被趕走的，也不是被免疫抑制，難道是過不來？是淋巴細(xì)胞從血液返回淋巴組織或器官的必經(jīng)之路——高內(nèi)皮細(xì)胞微靜脈（HEV）出了問題？

還真是如此。腫瘤不僅傷了HEV的“外表”，還亂了HEV的“表達(dá)”。

Padera和同事們?cè)谌橄侔?、頭頸部癌和結(jié)腸癌患者，以及乳腺癌自發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的小鼠中都發(fā)現(xiàn)到，和其余的淋巴結(jié)組織相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)HEV的數(shù)目顯著減少，管壁變薄，而且隨病灶越深，這些特征越顯著。

在這些患者中，高內(nèi)皮細(xì)胞微靜脈（HEV）的數(shù)量都顯著減少了。

另外，不僅是物理性損傷，還發(fā)現(xiàn)HEV中的外周淋巴結(jié)血管地址素（PNAd），以及各種淋巴細(xì)胞運(yùn)輸相關(guān)基因都發(fā)生特異性下調(diào)。 

好家伙，轉(zhuǎn)移瘤這是把淋巴細(xì)胞回家的路給毀了，還順便把路標(biāo)給改了。你咋這么能呢？

腫瘤確實(shí)挺“能”的，而Padera和同事們也有了新思路——固體應(yīng)力。腫瘤細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)都能產(chǎn)生和傳遞這種機(jī)械力，使得腫瘤組織的固體應(yīng)力升高，不僅能夠破壞血管的結(jié)構(gòu)，還會(huì)對(duì)周圍細(xì)胞的細(xì)胞核表達(dá)產(chǎn)生影響，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[4]。

九個(gè)月前，Padera所在的實(shí)驗(yàn)室在《科學(xué)》上發(fā)表過一篇綜述，對(duì)腫瘤的四個(gè)物理學(xué)特性進(jìn)行了總結(jié)：固體應(yīng)力升高、間質(zhì)流體壓力升高、剛性增加和材料性質(zhì)改變、組織微結(jié)構(gòu)改變[4]。

已有研究表明，腫瘤的固體應(yīng)力可以使原發(fā)腫瘤的血管塌陷[5]。由此，Padera和同事們認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的HEV被重塑也是因?yàn)楣腆w應(yīng)力。

他們在小鼠的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤中觀察到，隨著固體應(yīng)力的增加， HEV的受損趨勢(shì)增加。而且根據(jù)組織切片發(fā)現(xiàn)，固體應(yīng)力隨著損傷的增大而增大。固體應(yīng)力集中在轉(zhuǎn)移病灶的中心，并向外徑向消散。

Padera和同事們還構(gòu)建了一個(gè)壓力裝置來再現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤中固體應(yīng)力對(duì)HEV的影響。

使用壓力裝置后，同樣發(fā)現(xiàn)HEV的數(shù)量減少，管壁變薄。

兵來將擋水來土掩，你使用物理屬性攻擊，我也有辦法來化解。既然是由固體應(yīng)力引起的，那就為血管解壓好了。

Padera和同事們發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中含有豐富的透明質(zhì)酸和Ⅰ型膠原蛋白。而氯沙坦（Losartan）能夠通過減少細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白來減少血管壓力[6]。他們用氯沙坦治療小鼠后發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的膠原蛋白減少， HEV和淋巴細(xì)胞的數(shù)目增加。也就是說，使用氯沙坦能夠改善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤中，由固體應(yīng)力影響的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

總而言之，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的固體應(yīng)力導(dǎo)致HEV數(shù)量變少、管壁變薄、淋巴細(xì)胞歸巢相關(guān)因子減少，這一系列變化使得淋巴細(xì)胞“有去無回”，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中淋巴細(xì)胞變少，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

這波啊，這波是腫瘤的物理攻擊！這項(xiàng)研究用腫瘤的物理學(xué)特性解釋了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的微環(huán)境改變，沒料到，腫瘤還能把淋巴細(xì)胞的路給攔截了。

更重要的是，這為腫瘤治療提供了新思路！可以通過改變淋巴結(jié)的固體應(yīng)力，來改善淋巴細(xì)胞向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的遷移，這也是抑制腫瘤發(fā)展的妙招啊~

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參考文獻(xiàn)：

[1]Jones, D., Wang, Z., Chen, I.X. et al. Solid stress impairs lymphocyte infiltration into lymph-node metastases. Nat Biomed Eng (2021).

[2]Allen, B. M. et al. Systemic dysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancer models. Nat. Med. 26, 1125–1134 (2020).

[3]Uyttenhove, C. et al. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat. Med.9, 1269–1274 (2003).

[4]Nia, H. T., Munn, L. L. & Jain, R. K. Physical traits of cancer. Science 370, eaaz0868 (2020).

[5]Padera, T. P. et al. Pathology: cancer cells compress intratumour vessels. Nature 427, 695 (2004).

[6]Diop-Frimpong, B., Chauhan, V. P., Krane, S., Boucher, Y. & Jain, R. K. Losartan inhibits collagen I synthesis and improves the distribution and efcacy of nanotherapeutics in tumors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 2909–2914 (2011).

本文作者 | 張艾迪