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慢性斑塊型銀屑?。?/span>尋常型銀屑病）是銀屑病最常見的一種形式，常見于全身任何部位的紅斑斑塊。癥狀包括瘙癢、出血和疼痛；此外，這種疾病還可能影響儀容并產生心理壓力。皮膚病變的特征是角化不全和角質形成細胞的棘細胞層增厚（銀屑病樣增生），多形核白細胞和淋巴細胞浸潤真皮（CD8+）和表皮（CD4+）。銀屑病性關節(jié)炎（PsA）和克羅恩?。?/span>CD）在銀屑病患者中常同時存在，用于測量疾病活動性的最廣泛使用的工具是銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI），它將嚴重程度和受影響面積的評估合并為一個從0（無疾病）到72（最大程度）的分數。 銀屑病的病理生理學是非常復雜的，在某種程度上取決于宿主的遺傳基因。鏈球菌感染和銀屑病之間有很強的聯(lián)系，HLA-C:06是一個特征明確的遺傳危險因素，它可能導致自身反應性CD8+T細胞，因為它傾向于呈現與表皮角蛋白具有廣泛序列同源性的鏈球菌蛋白片段。其它的基因位點，包括IL-23和NF-κB信號系統(tǒng)的組成部分，占到遺傳因素的約28%。 多種T細胞靶向治療的臨床療效支持了T細胞的致病作用，即abatacept、alefacept和efalizumab。此外，FDA批準TNF-α抑制劑用于治療銀屑病。Th17細胞的發(fā)現以及隨后發(fā)現產生IL-17的CD4+、CD8+、ILC和γδT細胞在銀屑病皮損中顯著存在，最近人們將研究熱點集中在IL-23/17軸。 在使用抗IL-12/23藥物的兩項關鍵臨床試驗中，ustekinumab在治療12周后的PASI75得分占比為66.4–75.7%。通過頭對頭試驗進行的直接比較顯示，ustekinumab優(yōu)于TNF拮抗劑依那西普（56.8% 達到PASI 75）。同樣，briakinumab的療效和優(yōu)越性也優(yōu)于依那西普。雖然在IL-12途徑中有遺傳缺陷的兒童會經歷分枝桿菌感染，但在對5884名接受ustekinumab治療的患者進行的綜合分析中，沒有觀察到重大感染。由于briakinumab已退出臨床研究，對其安全性知之甚少。此外，用risankizumab、guselkumab和tildrakizumab阻斷IL-23對銀屑病患者的TNF抑制也有臨床益處和優(yōu)勢。 IL-23下游的主要效應細胞因子包括IL-17、IL-22和GM-CSF。銀屑病患者血清IL-17和IL-22水平均升高，依那西普治療可降低這兩種細胞因子。然而，只有IL-17水平與PASI評分相關。Namilumab是一種GM-CSF抗體，對銀屑病沒有臨床療效。兩種IL-17A選擇性抗體，secukinumab和ixekizumab，與抗IL-23單抗的療效相似，優(yōu)于ustekinumab和依那西普。Brodalumab和bimekizumab分別靶向IL-17RA和IL-17A/F，也證明了其臨床療效。最近，guselkumab與secukinumab的頭對頭研究表明，IL-17的抑制可能不如IL-23的阻斷有效。迄今為止，IL-17阻斷劑在銀屑病中顯示出良好的安全性，盡管觀察到念珠菌感染的頻率有小幅增加（1.7–4.0%）。  克羅恩病和潰瘍性結腸炎 (UC )是IBD的兩種主要形式。這種疾病是由于遺傳易感宿主對腸道微生物的炎癥反應失調引起的，這些宿主的粘膜屏障功能、自噬途徑和Th17生物學功能受損。這兩種疾病在解剖位置、組織學、危險因素和合并癥方面有所不同。到目前為止，FDA批準的有效療法包括TNF-α拮抗劑、vedolizumab和natalizumab以及JAK抑制劑tofacitinib被批準用于UC。 Ustekinumab被FDA批準用于治療CD和UC。IL-23靶向藥物brazikumab和risankizumab的療效也已在2期臨床試驗中報道。盡管IL-12/23和IL-17靶向單抗在銀屑病中表現出一致的療效，但在CD中卻表現不一。secukinumab和brodalumab均未在CD中提供益處。Brodalumab甚至導致CD惡化，secukinumab也表現出類似的趨勢，盡管這項研究沒有發(fā)現統(tǒng)計學上顯著的惡化。缺乏療效或CD惡化可能是由于IL-17在維持腸上皮緊密連接中的穩(wěn)態(tài)作用。雖然IL-17靶向治療不會引起銀屑病或脊柱關節(jié)病患者的IBD，但在使用不同IL-17阻斷劑的多個非IBD試驗中觀察到少量新發(fā)的IBD病例。 多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性自身免疫性疾病，由免疫細胞浸潤穿過受損的血腦屏障引起，促進中樞神經系統(tǒng)炎癥、膠質增生、軸突脫髓鞘和少突神經細胞丟失。大約85%的患者有復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS），隨著時間的推移身體和認知功能都會喪失。其余15%的患者患有原發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥（PPMS），神經功能持續(xù)惡化。臨床癥狀由炎癥和神經退行性變過程的解剖位置決定。炎性病變包括適應性和固有免疫細胞，包括中樞神經系統(tǒng)駐留的小膠質細胞。 MS中免疫的重要性是由HLA-DRB1位點和其他免疫相關基因位點（如IL-2和CD25）的強烈遺傳關聯(lián)支持的。RMS的治療主要集中在免疫調節(jié)上，與MHC II類分子與疾病風險相關的遺傳學研究一致，T細胞靶向療法已顯示出臨床益處。類似地，ocrelizumab的益處可能是由于B細胞作為APCs的貢獻，提供共刺激信號和分泌促炎細胞因子。迄今為止測試的所有免疫調節(jié)療法均未能為PPMS提供臨床益處，但ocrelizumab除外。PPMS中的神經退行性變成分似乎比免疫成分更占優(yōu)勢，因為接受ocrelizumab治療的患者雖然殘疾減少，但仍出現顯著惡化。未來的藥物發(fā)現集中在神經元再生、再髓鞘化和增強調節(jié)性免疫細胞上可能會帶來額外的臨床益處。 另外兩個觀點來自于不同免疫調節(jié)療法的成功和失敗。
2型免疫進化為去除宿主細胞外寄生蟲，并由基于Th2細胞的細胞因子（IL-4、IL-5、IL-9和IL-13）調控。過去十年的研究表明，2型細胞因子，特別是IL-5和IL-13，也由第2組ILC（ILC2s）、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、CD8+T細胞和自然殺傷T細胞產生。這些細胞因子促進嗜酸性粒細胞分化和存活（IL-5）；嗜酸性粒細胞組織歸巢（IL-13）；B細胞類轉換為IgE產生（IL-4和IL-13）；杯狀細胞分化和粘液產生（IL-13）；平滑肌增生和收縮（IL-13）；肥大細胞分化、活化（IL-9）和脫顆粒（通過IgE抗原復合物交聯(lián)FcεRI）。 哮喘 哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其特點是可逆性、發(fā)作性氣道阻塞和高反應性。癥狀包括呼氣喘息、咳嗽、夜間醒來和運動能力下降。在一些哮喘患者中，可能出現以癥狀惡化和肺功能急劇下降為特征的急性發(fā)作。哮喘通常發(fā)生在兒童時期，特別是兩年前經歷下呼吸道病毒感染的特應性疾病兒童。然而，它也可能在以后的生活中發(fā)展，往往沒有過敏性炎癥的證據。誘因包括室內和室外空氣過敏原、香煙煙霧、臭氧等污染物以及病毒、細菌和真菌等傳染源。 在大多數病人中，用短效或長效β腎上腺素能激動劑（SABA或LABA）緩解喘息和氣道阻塞癥狀，并用吸入性皮質類固醇（ICS）和/或口服白三烯受體拮抗劑作為適當的乳酸抗炎策略來防止癥狀的發(fā)作性惡化，可充分控制哮喘。高達10%的患者盡管接受了大劑量的LABA/ICS治療，但哮喘控制不佳，需要頻繁的全身皮質類固醇，癥狀負擔重，病情頻繁惡化。嚴重哮喘患者的這一亞群代表了大量未滿足的醫(yī)療需求，并且已經成為針對炎癥介質的新生物療法的焦點。 IgE靶向治療 Omalizumab與血清IgE的Fc區(qū)結合，并將自由循環(huán)IgE降低95%。由于IgE在嗜堿性粒細胞和肥大細胞上占據FcεRI是維持其質膜表達所必需的，因此在omalizumab治療后，表面FcεRI表達減少了～90%。在一項針對輕度過敏性哮喘受試者的支氣管過敏原激發(fā)研究中，omalizumab降低了早期和晚期過敏原反應。 在關鍵的臨床試驗中，接受omalizumab治療的患者比接受安慰劑治療的患者哮喘惡化明顯減少，但omalizumab治療并不能預防所有的哮喘惡化。在兒童哮喘患者中，omalizumab在預防季節(jié)性急性發(fā)作率方面最為有效，與安慰劑相比，在春季和秋季觀察到的降低幅度最大。2型生物標志物（包括血嗜酸性粒細胞、FeNO或血清骨膜素）水平升高的患者在緩解病情方面最有益處。此外，omalizumab在包括肺功能和癥狀在內的其他結果指標上也提供了適度的益處。 當B細胞在分化為分泌IgE的漿細胞之前表達跨膜IgE時，quilizumab，一種針對跨膜IgE的獨特表位的無糖基化抗體（增強FcγR介導的耗竭）被測試以確定是否可以耗竭IgE轉換的B細胞前體，從而可以消除這種抗體過敏性B細胞。在支氣管變應原激發(fā)研究中，quilizumab治療減弱了早期和晚期變應原反應以及新合成的變應原特異性IgE的誘導，但在中重度哮喘患者的大型研究中，quilizumab治療并不能防止病情惡化。在此項研究中，quilizumab在9個月的時間內僅將血清IgE水平降低了約25%，這表明產生IgE的漿細胞的半衰期明顯更長，很可能在數年的時間尺度上。 IL-5靶向治療 三種針對IL-5的單克隆抗體療法已被批準用于治療哮喘：mepolizumab和reslizumab抑制IL-5與其受體的結合，而benralizumab，一種針對IL-5Rα的無糖基化抗體，額外消耗IL-5Rα表達細胞，包括嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞。 在有氣道、血液和痰嗜酸性粒細胞增多和頻繁加重病史的嚴重哮喘患者中使用mepolizumab的研究表明，IL-5抑制可導致循環(huán)嗜酸性粒細胞、哮喘加重和口服類固醇的大量減少。然而，在肺功能和慢性癥狀負擔方面只有輕微的改善。此外，抗IL-5治療對循環(huán)IgE水平或FeNO的影響很小，reslizumab和benralizumab的研究隨后證明了類似的結果。這些研究揭示了IL-5在驅動嗜酸性粒細胞炎癥中的中心作用，并進一步揭示了嗜酸性粒細胞氣道炎癥在導致2型高哮喘患者的某些（但不是所有）哮喘惡化中的作用。 作為一個有趣的小插曲，一項對輕度過敏性哮喘患者使用mepolizumab的早期研究未能證明對早期或晚期過敏原反應有任何影響，表明嗜酸性粒細胞不是過敏原反應的重要組成部分。因此，抗IL-5治療在關鍵結果試驗中降低自發(fā)性惡化率的益處，使人質疑支氣管變應原挑戰(zhàn)性研究設計在更真實的環(huán)境中的可轉換性，并建議臨床終點必須與干預所針對的疾病生物學相匹配。 IL-13/IL-4靶向治療 一些針對IL-4/13通路的抗體，包括lebrikizumab、tralokinumab和dupilumab已經通過關鍵性臨床試驗并取得進展。單獨以IL-4為靶點的藥物（pascolizumab，altrakincept）未能顯示出益處，表明IL-13是哮喘中兩種藥物的關鍵效應細胞因子。 Lebrikizumab在一項小型支氣管過敏原激發(fā)研究中證明對輕度2型-高度哮喘患者有益，減少了晚期過敏原反應，但沒有減少早期過敏原反應。這一結果暗示IL-13參與了繼發(fā)于IgE過敏原復合物介導的肥大細胞脫顆粒的炎癥細胞的募集。因此，抗IL-13與抗IL-5不同，后者對支氣管過敏原反應無影響，而抗IgE可阻止早期和晚期反應。 盡管dupilumab、lebrikizumab和tralokinumab在2期試驗中均顯示出療效，但dupilumab在關鍵的一項3期試驗中表現更為優(yōu)越。在重復的3期試驗中，盡管lebrikizumab和tralokinumab都實現了適度的惡化率降低，并且lebrikizumab顯著改善了肺功能，但兩種藥物均未達到其預先指定的惡化率降低的主要終點。相比之下，dupilumab在2型高哮喘患者中取得了顯著的肺功能改善和惡化減輕。與IgE和IL-5靶向治療一致，lebrikizumab研究的事后分析表明，它可以預防2型高風險患者的季節(jié)性加重率峰值。 IL-13靶向治療的不同臨床結果說明了解釋臨床試驗結果的困難，有幾種可能的解釋來解釋不一致的試驗結果： 1 目標選擇：Dupilumab抑制IL-4和IL-13信號傳導，盡管選擇性靶向IL-4沒有明顯的治療益處，但IL-13被中和后IL-4變得重要的可能性仍然存在。FeNO、IgE和血嗜酸性粒細胞的藥效學生物標志物效應主要反映IL-13生物學特性，因此在不同藥物之間是一致的。沒有對IL-4選擇性生物標志物的評估或明確證據。 2 分子特性：雖然可能存在細微的分子差異，但Dupilumab仍然占據著受體。相比之下，IL-13靶向抗體可能更依賴于親和力和中和所有微環(huán)境中配體的能力以及相對于其受體的空間配置。 3 研究患者群體：由于lebrikizumab試驗不需要近期惡化作為入選標準，安慰劑組惡化率較低（每年少于一名患者）。安慰劑組中超過60%的患者沒有惡化，這使得他們在主要結果測量方面缺乏信息。與此相反，Dupilumab研究需要上一年的惡化史，這導致試驗中更高的惡化率，從而有更大的窗口來證明統(tǒng)計學上的顯著降低。 4 生物標志物：關鍵的lebrikizumab研究預先指定了血清骨膜素和血嗜酸性粒細胞的復合物，將70%的患者分類為生物標記物陽性；其中一項重復研究符合該亞群的主要結果測量，具有統(tǒng)計學意義，而另一項沒有。dupilumab研究將生物標志物分組作為次要結果指標，并顯示主要在血液中嗜酸性粒細胞數>300/mm3的患者（約占45%的患者）中獲益。因此，使用更嚴格的2型生物標志物可以為2型細胞因子的抑制劑帶來更好的療效。 總體而言，IgE、IL-5和IL-4/13的抑制劑對哮喘患者具有顯著的作用，大約一半的嚴重哮喘惡化可以預防。然而，沒有一種有效的2型細胞因子靶向治療可以完全預防哮喘加重或消除日常癥狀，特別是在2型低哮喘患者。 哮喘中不依賴2型免疫的其它途徑 雖然針對2型哮喘患者的生物治療取得了巨大的成功，但尚未批準任何針對2型低哮喘患者亞組的治療，人們逐漸將目光放在不依賴2型細胞因子的其它通路上。 靶向TSLP的單克隆抗體，目前正在第3階段試驗中進行研究。在一項2b期研究中，它降低了2型-低哮喘和2型高哮喘患者的加重率，其肺功能優(yōu)勢主要在2型高哮喘患者。此外，靶向TNF-α和IL-17的抑制劑的臨床試驗未能在哮喘患者中產生積極的結果，盡管這些研究沒有根據這些途徑的活性證據使用生物標記來選擇患者，因此有可能錯過了一小部分的可能益處。 哮喘以外的2型免疫疾病 哮喘中存在的疾病機制也在其他適應癥中發(fā)揮著積極作用，因此，這些生物治療方法為其他適應癥提供了新的見解和治療選擇：
類風濕性關節(jié)炎（RA）是一種主要影響關節(jié)的慢性自身免疫性炎癥疾病，但也可能有全身性關節(jié)外表現。臨床診斷標準包括受影響關節(jié)數、癥狀持續(xù)時間、類風濕因子（RF）或抗瓜氨酸肽抗體的存在以及急性期反應物、CRP或紅細胞沉降率異常的證據。臨床試驗中治療藥物效益的標準衡量方法是使用美國風濕學會（ACR）標準、對生理狀況的綜合評估、急性期反應物的測量以及患者和醫(yī)生評估。ACR20、50和70分別表示20%、50%和70%的改善。 目前，已有針對5個生物靶標的治療方法獲得FDA批準，用于治療RA患者的不同亞群。但沒有一類治療方法能使安慰劑校正ACR50評分提高超過33%，這支持RA代表了一種異質性的臨床綜合征，存在多種免疫機制，而不同的免疫機制導致了一種常見的臨床表現。 關于這一假說，1984年首次描述了三種滑膜病理類型：（a）大量的淋巴浸潤與生發(fā)中心（GCs），（b）大量的淋巴浸潤而無GCs，以及（c）纖維母細胞/滑膜增生，淋巴樣細胞較少。最近，借助分子技術和免疫組化，根據組織學和基因特征，定義了三種滑膜病理類型：淋巴髓樣、彌漫性髓樣和pauci免疫。三種滑膜病理類型均見于疾病早期（平均持續(xù)時間不到6個月）和晚期（平均持續(xù)時間超過3年）。淋巴髓樣病變類型的組織學定義是T細胞、B細胞、漿細胞和髓樣細胞的存在，伴高淋巴基因表達。在淋巴髓樣病變類型中，GC樣結構最常見。這些患者對tocilizumab或B細胞耗竭的反應更為明顯。彌漫性髓樣病變類型在組織學和分子特征上以髓系為主。這些患者對TNF-α靶向藥物有優(yōu)先反應。pauci免疫病理類型以成纖維細胞和罕見免疫細胞為特征。這種病理類型表現為較低的急性期反應物和血清學特征，并且傾向于侵犯較大的關節(jié)（例如膝蓋），但仍有明顯疾病活動的證據。這些病理類型強調RA患者的異質性，需要進一步確定各種滑膜病理類型的最佳治療方法，以改善患者的反應。 在過去的三十多年里，生物療法的進展為患者帶來了巨大的益處，并對基礎免疫學和疾病發(fā)病機制有了重要的認識。這些臨床實驗也揭示了新療法發(fā)展的重大挑戰(zhàn)，部分原因是疾病異質性和臨床研究設計，包括患者選擇、終點選擇以及生物標志物的發(fā)現和研究。而新藥研發(fā)工作仍有大量未滿足的臨床需求，發(fā)現新靶點和新生物標志物的工具和方法不斷涌現，其中一些令人興奮的進展包括： 1. 基于人類遺傳學的靶點發(fā)現：DNA測序成本的降低使得人類遺傳學在靶點發(fā)現方面有了新的應用，改變疾病嚴重程度的遺傳因素的修飾篩選可能為治療靶點提供線索。例如，IL-6R被確定為阿爾茨海默病發(fā)病年齡的候選調節(jié)因子。 2. 新型藥物平臺：盡管迄今為止大多數生物療法都集中于中和單個靶點，但生物療法的進展現在允許在單個分子內靶向多種不同的抗原或途徑。隨著基因編輯技術的出現，將功能設計到人類細胞中也成為可能。在癌癥中，CAR-T細胞已顯示出良好的應用前景，而在自身免疫中，CAR-Treg細胞正被用作誘導抗原特異性耐受自身抗原的手段。隨著CRISPR技術的迅速發(fā)展，細胞可以被設計成執(zhí)行多種功能，而這種工作的復雜程度幾乎沒有理論上的限制。因此，工程細胞療法具有巨大的前景。 3. 微生物群：在過去的十年里，越來越明顯的是，生活在我們體內的微生物在體內平衡和疾病中扮演著至關重要的角色?；颊叩奈⑸锝M可以作為重要的預后或預測疾病的生物標志物。目前正在進行多種針對微生物組的努力，以追求治療效果，這些技術在粘膜疾病領域具有特別的前景。 4. 了解干預后的生物反應：隨著新技術和技術平臺敏感性的提高，我們通過DNA、表觀遺傳學、單細胞轉錄組學、代謝組學、蛋白質組學、外顯子體和成像來研究人類生物學的能力將為人類生物學和治療干預后的反應提供更多的見解。對應答者和無應答者之間的差異進行分析可能會揭示更多的靶向途徑。 5. 大數據的應用：隨著臨床、生物標志物和應答數據的積累和適當的注釋，將機器學習應用于這些數據集可能會提供新的治療途徑。 理解人類疾病生物學和開發(fā)新療法的許多挑戰(zhàn)被這些新興的新技術和見解所平衡。它們的應用無疑將增進我們對人類疾病的了解，并提高我們?yōu)樯形礉M足的醫(yī)療需求提供臨床益處的能力。 參考文獻： 1.30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:249-287 |
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