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喹諾酮類藥物分為 4 代，第 3 代開始加入氟原子，稱作氟喹諾酮類，包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星與莫西沙星等，共同特點(diǎn)是抗菌譜廣、口服吸收好、總體耐受較好。 在臨床上廣受歡迎，是全球使用最非常廣泛的抗生素之一，僅在美國(guó)每年就有 3000 萬(wàn)張氟喹諾酮類處方[1、2]。 氟喹諾酮類的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（失眠、頭暈、頭痛、精神異常、抽搐等）、光敏反應(yīng)、心臟毒性（Q-T 間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室速等）、軟骨損害[3]。 但是，氟喹諾酮類還會(huì)引起主動(dòng)脈瘤/夾層！2018 年美國(guó) FDA 發(fā)出相關(guān)藥物警告[4]：氟喹諾酮類可增加主動(dòng)脈瘤與主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)，建議高風(fēng)險(xiǎn)人群慎用氟喹諾酮類。 依據(jù)：多項(xiàng)相關(guān)研究 FDA 2018 年的相關(guān)警告是基于全球 4 項(xiàng)流行病學(xué)研究： 1.Lee Chien-Chan 等學(xué)者從臺(tái)灣健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫(kù)(NHIRD)收集到 1998~2011 年間共1477例主動(dòng)脈瘤/夾層，對(duì)照組 1：100 配對(duì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)前口服氟喹諾酮類（定義為診斷主動(dòng)脈瘤/夾層前 60 天內(nèi)）增加主動(dòng)脈瘤/夾層風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)比[RR], 2.43; 95% CI, 1.83-3.22）[5]。 2.Daneman等對(duì)加拿大 1997~2012 年間 1744360 位 65 歲以上老年人進(jìn)行縱向隊(duì)列研究，其中 38 % 的患者在隨訪期內(nèi)接受過(guò)氟喹諾酮類治療。發(fā)現(xiàn)當(dāng)前（30 天內(nèi)）使用氟喹諾酮類與使用阿莫西林相比增加主動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)(校正后風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 2.24, 95% CI, 2.02 to 2.49)[6]。 3.Pasternak 等學(xué)者收集了瑞典 2006~2013 年間 360088 個(gè)氟喹諾酮類治療案例，與等量的阿莫西林治療案例進(jìn)行配對(duì)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類使用增加主動(dòng)脈瘤/夾層風(fēng)險(xiǎn)（HR 1.66; 95% CI,1.12-2.46）[7]。 4.Lee Chien-Chan 等學(xué)者分析了臺(tái)灣口服氟喹諾酮類的主動(dòng)脈脈瘤/夾層風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)暴露氟喹諾酮類伴主動(dòng)脈瘤/夾層風(fēng)險(xiǎn)增加，3~14 天暴露與>14 天暴露的 OR 分別為 2.41 與 2.83，口服氟喹諾酮類暴露伴 2.5 倍增加主動(dòng)脈瘤/夾層的風(fēng)險(xiǎn)。[8]。 以上 4 個(gè)研究就是 FDA 發(fā)出相關(guān)警告的依據(jù)，后續(xù)各國(guó)還有很多流調(diào)數(shù)據(jù)也得出了類似的結(jié)果。 2021 年 Newton 等學(xué)者收集了美國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中 2005~2017 年間的 4759.6545 萬(wàn)張抗菌素處方，其中 19 % 為氟喹諾酮類，81 % 為其它對(duì)照抗菌素。檢索用藥后 90 天內(nèi)新診斷的主動(dòng)脈瘤，氟喹諾酮類為 7.5 例/1 萬(wàn)張?zhí)幏?，而其它?duì)照抗菌素為 4.6 例/1 萬(wàn)張?zhí)幏?，發(fā)現(xiàn)處方氟喹諾酮類后 90 天內(nèi)伴腹主動(dòng)脈瘤、髂動(dòng)脈瘤增加，HR 分別為 1.31 與 1.60。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類對(duì)于所有成人均應(yīng)慎用，而非僅限于高危人群[9]。 引起動(dòng)脈瘤/夾層的機(jī)理是什么？體外研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類具有非抗生素屬性，通過(guò)刺激活化基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）而誘導(dǎo)膠原及其它細(xì)菌外基質(zhì)退行性改變，減少膠原產(chǎn)生并誘導(dǎo)肌腱細(xì)胞氧化應(yīng)激，這就是氟喹諾酮類引起肌腱炎及肌腱斷裂不良反應(yīng)的主要原因[7]。 主動(dòng)脈的完整性很大程度上依賴于細(xì)胞外基質(zhì)的完整性，膠原結(jié)構(gòu)也是主動(dòng)脈壁上的主要成分，因而氟喹諾酮類刺激 MMP 過(guò)度活化同樣也可損傷主動(dòng)脈壁，增加主動(dòng)脈瘤/夾層的風(fēng)險(xiǎn)[10]。 主動(dòng)脈瘤/夾層有何危害？主動(dòng)脈瘤是常見疾病，美國(guó) 4 %~8 % 的成年人伴主動(dòng)脈瘤，如出現(xiàn)主動(dòng)脈破裂死亡率可高達(dá) 53 %[11]。 近幾十年來(lái)很多發(fā)達(dá)國(guó)家主動(dòng)脈瘤/夾層的死亡率不斷增加，其中美英日的死亡率增加了 1.2 到 24.8 倍不等[12、13、14、15]。主動(dòng)脈瘤/夾層是危及生命的主要疾病[16、17]，主動(dòng)脈瘤是美國(guó)的第 13 大死因，估計(jì)由此死亡 15000 人/年[18]。 所以主動(dòng)脈瘤需要早期診斷、嚴(yán)密隨訪并積極的醫(yī)學(xué)管理以延緩進(jìn)展。 哪些人群應(yīng)避免使用？FDA 建議以下人群避免處方氟喹諾酮類：原有主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)患者，如外周血管粥樣硬化、高血壓病、某些遺傳性疾?。R凡綜合征、Ehlers-Danlos 綜合征）及老年患者[4]。 臨床還能用嗎？當(dāng)然還能用，氟喹諾酮不是洪水猛獸，出現(xiàn)主動(dòng)脈瘤/夾層的不良反應(yīng)比較罕見。任何藥物、任何治療都是雙刃劍，都應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及禁忌癥。 任何治療都可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，而且由于喹諾酮類藥物的廣泛使用，細(xì)菌對(duì)喹諾酮類的耐藥性發(fā)展很快，不合理的過(guò)度使用可誘導(dǎo)耐藥，所以嚴(yán)格掌握抗菌治療指征是關(guān)鍵。 例如普通感冒、流行性感冒等病毒感染不應(yīng)使用氟喹諾酮類等抗菌藥物。 臨床處方氟喹諾酮類前應(yīng)權(quán)衡利弊，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，并考慮有無(wú)替代的抗菌方案可供選擇。 主動(dòng)脈瘤/夾層高風(fēng)險(xiǎn)人群則應(yīng)盡量避免使用氟喹諾酮類，除非無(wú)可替代。 總結(jié)
▎推薦閱讀： 《氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童應(yīng)用中的專家共識(shí)》 ▼ 點(diǎn)擊「閱讀原文」查看 編輯 | 圓臉大俠 投稿 | drugs@dxy.cn 參考資料： 1. Hicks LA, Taylor TH, Hunkler RJ. U.S.outpatient antibiotic prescribing, 2010. N Engl J Med 2013;368:1461–2.doi: 10.1056/NEJMc1212055. 2. HicksLA, Bartoces MG, Roberts RM, Suda KJ, Hunkler RJ, Taylor TH, et al. USoutpatient antibiotic prescribing variation according to geography, patientpopulation, and provider specialty in 2011. Clin Infect Dis 2015;60:1308–16.doi: 10.1093/cid/civ076. 3. 楊寶峰, 陳建國(guó). 藥理學(xué)[M]. 第九版. 人民衛(wèi)生出版社, 2018. 4. USFood and Drug Administration. FDA warns about increased risk of ruptures ortears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certainpatients. Published 2018. Accessed August 1, 2021.https://www./drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-increased-risk-ruptures-or-tears-aorta-blood-vessel-fluoroquinolone-antibiotics. 5. LeeC-C, Lee M-TG, Chen Y-S, Lee S-H, Chen Y-S, Chen S-C, et al. Risk ofAortic Dissection and Aortic Aneurysm in Patients Taking Oral Fluoroquinolone.JAMA Intern Med 2015;175:1839–47. doi:10.1001/jamainternmed.2015.5389. 6. DanemanN, Lu H, Redelmeier DA. Fluoroquinolones and collagen associated severe adverseevents: a longitudinal cohort study. BMJ Open 2015;5:e010077. doi:10.1136/bmjopen-2015-010077. 7. PasternakB, Inghammar M, Svanstr?m H. Fluoroquinolone use and risk ofaortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018;360:k678.doi: 10.1136/bmj.k678. 8. LeeC-C, Lee M-TG, Hsieh R, Porta L, Lee W-C, Lee S-H, et al. OralFluoroquinolone and the Risk of AorticDissection. J Am Coll Cardiol 2018;72:1369–78.doi: 10.1016/j.jacc.2018.06.067. 9. NewtonER, Akerman AW, Strassle PD, Kibbe MR. Association of Fluoroquinolone Use WithShort-term Risk of Development of Aortic Aneurysm. JAMA Surg 2021;156:264–72.doi: 10.1001/jamasurg.2020.6165. 10. WeeI, Chin B, Syn N, Lee KS, Ng JJ, Choong AMTL. The association betweenfluoroquinolones and aortic dissection and aortic aneurysms: a systematicreview and meta-analysis. Sci Rep 2021;11:11073. doi:10.1038/s41598-021-90692-8. 11. KarthikesalingamA, Holt PJ, Vidal-Diez A, Ozdemir BA, Poloniecki JD, Hinchliffe RJ, et al.Mortality from ruptured abdominal aortic aneurysms: clinical lessons from acomparison of outcomes in England and the USA. Lancet 2014;383:963–9.doi: 10.1016/S0140-6736(14)60109-4. 12. GillumRF. Epidemiology of aortic aneurysm in the United States. J Clin Epidemiol1995;48:1289–98. doi: 10.1016/0895-4356(95)00045-3. 13. FilipovicM, Goldacre MJ, Roberts SE, Yeates D, Duncan ME, Cook-Mozaffari P. Trends inmortality and hospital admission rates for abdominal aortic aneurysm in Englandand Wales, 1979-1999. Br J Surg 2005;92:968–75.doi: 10.1002/bjs.5118. 14. LilienfeldDE, Gunderson PD, Sprafka JM, Vargas C. Epidemiology of aortic aneurysms: I.Mortality trends in the United States, 1951 to 1981. Arteriosclerosis1987;7:637–43. doi: 10.1161/01.atv.7.6.637. 15. HuYH, Shimizu H, Kawakami N, Takatsuka N, Ido M, Hirose H. Increasing trends inmortality rate of aortic aneurysms in Japan, 1955-90. Tohoku J Exp Med1993;171:221–8. doi: 10.1620/tjem.171.221. 16. SampsonUKA, Norman PE, Fowkes FGR, Aboyans V, Yanna Song null, Harrell FE, et al. Global andregional burden of aortic dissection and aneurysms: mortality trends in 21world regions, 1990 to 2010. Glob Heart 2014;9:171-180.e10. doi:10.1016/j.gheart.2013.12.010. 17. SidloffD, Choke E, Stather P, Bown M, Thompson J, Sayers R. Mortality from thoracicaortic diseases and associations with cardiovascular risk factors. Circulation2014;130:2287–94. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010890. 18. KuivaniemiH, Platsoucas CD, Tilson MD. Aortic aneurysms: an immune disease with a stronggenetic component. Circulation 2008;117:242–52.doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.690982. |
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