Arvinas是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于通過(guò)發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化降解致病蛋白的療法來(lái)改善患者的生活。Arvinas使用其專有的PROTAC?發(fā)現(xiàn)引擎平臺(tái)（PROTAC? Discovery Engine platform）來(lái)設(shè)計(jì)蛋白水解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC），或稱為PROTAC?靶向蛋白降解劑，這類療法旨在利用人體自身的天然蛋白處理系統(tǒng)來(lái)選擇性、高效地降解和去除致病蛋白。除了針對(duì)已驗(yàn)證靶點(diǎn)和“不可成藥”靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出了強(qiáng)大的PROTAC?蛋白質(zhì)降解劑的臨床前管線外，Arvinas還有2個(gè)臨床階段項(xiàng)目：ARV-110用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌，ARV-471治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌。

PROTAC蛋白降解劑：利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)致病蛋白的降解（點(diǎn)擊圖片查看大圖）

人體天然蛋白處理系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵組成部分是一大類蛋白質(zhì)，稱為E3連接酶，它識(shí)別突變和錯(cuò)誤折疊的蛋白，或不再需要的蛋白，并用泛素蛋白分子標(biāo)記它們。這個(gè)泛素標(biāo)簽將目標(biāo)蛋白導(dǎo)入蛋白酶體，蛋白酶體是一個(gè)大的細(xì)胞內(nèi)復(fù)合體，隨后將標(biāo)記的蛋白降解成小的肽段。PROTAC蛋白降解劑的工作原理是將一個(gè)選定的E3連接酶與一個(gè)特定的致病蛋白緊密結(jié)合，這樣它就可以被泛素標(biāo)記并被蛋白酶體降解。蛋白被降解后，PROTAC被釋放繼續(xù)執(zhí)行其降解任務(wù)。

PROTAC介導(dǎo)的蛋白降解與其他方式相比有多種益處：（1）能夠靶向“不可成藥”靶點(diǎn)——傳統(tǒng)的小分子抑制劑需要與靶蛋白強(qiáng)結(jié)合，通常是與其活性部位。由于PROTAC蛋白降解劑只需與靶蛋白弱結(jié)合即可特異性地“標(biāo)記”它，因此PROTAC降解劑可解決目前“不可成藥”的約80%蛋白質(zhì)組。（2）多種給藥途徑——根據(jù)疾病和需求，開(kāi)發(fā)出可通過(guò)口服、注射、輸注給藥的PROTAC蛋白降解劑。（3）跨越血/腦屏障——在臨床前研究中，Arvinas公司的PROTAC蛋白降解劑已成功穿越血腦屏障，這是開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病藥物的關(guān)鍵一步。（4）組織特異性靶向潛力——與其他小分子不同，PROTAC降解劑的活性可通過(guò)招募僅在某一細(xì)胞系中表達(dá)的E3連接酶來(lái)靶向特定組織。（5）小分子的好處-與其他一些新的方式相比，PROTAC蛋白降解劑在體內(nèi)分布廣泛，并且可以使用眾所周知的工藝制造。

ARV-471降解雌激素受體(ER)：平均降低62%，最高可達(dá)90%（點(diǎn)擊圖片查看大圖）

雌激素受體（ER）是激素受體（HR）陽(yáng)性乳腺癌的主要驅(qū)動(dòng)因素，這是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型。內(nèi)分泌治療是ER+乳腺癌治療的一個(gè)支柱療法，并被用作單一療法或聯(lián)合療法作為多種治療環(huán)境中的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案。Arvinas和輝瑞正在尋求開(kāi)發(fā)ARV-471，作為一種潛在的內(nèi)分泌療法。

2020年12月，來(lái)自ARV-471治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者1期劑量遞增臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)，顯示了ARV-471作為一種新型口服ER靶向療法的潛力。這項(xiàng)研究入組了既往接受過(guò)多種方案（heavily pretreated）的患者，所有患者都曾接受過(guò)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）4/6抑制劑治療。盡管這些患者的疾病已進(jìn)入晚期且先前接受過(guò)大量方案治療，但截至2020年12月，中期數(shù)據(jù)表明，ARV-471能夠促進(jìn)ER的大量降解，并顯示出令人鼓舞的臨床療效和耐受性。

目前，ARV-471正在1期劑量遞增研究、1b期聯(lián)合研究（與CDK4/6抑制劑Ibrance合用）、2期單藥劑量擴(kuò)展研究（VERITAC）中評(píng)估治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Arvinas和Pfizer預(yù)計(jì)在2021年啟動(dòng)另外2個(gè)ARV-471試驗(yàn)，包括第二個(gè)1b期聯(lián)合研究（與依維莫司合用）和一個(gè)新輔助治療試驗(yàn)。2022年，Arvinas和Pfizer預(yù)計(jì)將啟動(dòng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的3期研究，包括與Ibrance聯(lián)合治療，然后是早期乳腺癌的關(guān)鍵研究。此前，Arvinas與輝瑞在2018年宣布了一項(xiàng)單獨(dú)的研究合作和許可協(xié)議，以利用Arvinas的PROTAC技術(shù)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)候選藥物。（生物谷Bioon.com）