“前段時(shí)間醫(yī)生給我開(kāi)了個(gè)肝功檢查，結(jié)果出來(lái)后，醫(yī)生讓我先暫停現(xiàn)在的靶向治療用藥，我當(dāng)時(shí)就傻了，怎么肺癌治療剛起效，現(xiàn)在就要停藥了。而且我明明治療的是肺，現(xiàn)在肝怎么還出問(wèn)題了？！”這是一條來(lái)自肺騰社群患者的留言，其中有驚訝，也有不解，看完這篇文章后，也許還會(huì)有些許無(wú)奈，不過(guò)沒(méi)關(guān)系，肺癌靶向藥物治療時(shí)所導(dǎo)致的肝臟損傷問(wèn)題也并非無(wú)解！

靶向治療是怎么引發(fā)肝損傷的？

上面的這位患者跟大家有一樣的疑問(wèn)，出現(xiàn)問(wèn)題了趕緊追問(wèn)醫(yī)生：“我用的這個(gè)靶向藥，是怎么導(dǎo)致肝出現(xiàn)問(wèn)題的？”

醫(yī)生解釋到：“靶向藥物能夠從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，從而達(dá)到抑制惡性腫瘤快速生長(zhǎng)的目的。雖然相較于傳統(tǒng)的化療藥物，靶向藥物不良反應(yīng)更小、安全性更高，但也同樣避免不了皮疹、腹瀉、肝損傷等毒性反應(yīng)的發(fā)生¹?！?/span>

其中靶向治療所引起的肝損傷屬于藥物性肝損傷，是由于靶向藥物本身的毒性或其代謝物的毒性對(duì)患者肝臟產(chǎn)生的損傷；也可能是因?yàn)槊课换颊叩捏w質(zhì)不同，對(duì)所使用的治療藥物具有特殊的敏感性；還可能是因?yàn)榛颊邔?duì)該靶向藥物的耐受性降低而導(dǎo)致的肝臟毒性²。

可能導(dǎo)致肝損傷的靶向藥物有哪些？

肺騰患者感慨道：“那就是說(shuō)，不是我用的這一種靶向藥會(huì)出現(xiàn)這種問(wèn)題嘍？其他也會(huì)？”

醫(yī)生解釋到：“是的，還有其他靶向藥物?！?/span>

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR-TKI）的靶向藥物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等，以及間變性淋巴瘤激酶基因的靶向藥物，如克唑替尼等。

從一項(xiàng)基于多個(gè)III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，所綜合整理出的不同EGFR-TKI靶向藥導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生率³我們可以看到，EGFR-TKI靶向藥或多或少都會(huì)引發(fā)肝損傷，其中吉非替尼發(fā)生率相對(duì)最高，阿法替尼相對(duì)最低。

從肝功能化驗(yàn)單，對(duì)號(hào)入座肝損傷的嚴(yán)重程度

醫(yī)生解釋到：“所以，對(duì)于正在使用靶向藥物治療的患者，需要定期進(jìn)行肝功能檢查，其中血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）等指標(biāo)，能夠反映肝損傷的嚴(yán)重程度?！?/span>

0級(jí)：無(wú)肝損傷，患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)；

1級(jí)：輕度肝損傷，從癥狀上來(lái)說(shuō)，可有或無(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體重減輕等；

血清血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）膽堿性酯酶（AKP）呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素（TBil）< 2.5倍正常值上限（ULN）（2.5mg/dl或42.75μmol/L），且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<1.5。

2級(jí)：中度肝損傷，上述癥狀可有加重；

血清血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）膽堿性酯酶（AKP）升高，總膽紅素（TBil）≥2. 5倍正常值上限（ULN），或雖無(wú)總膽紅素（TBil）升高，但國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5。

3級(jí)：重度肝損傷，癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)；

血清血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）膽堿性酯酶（AKP）升高，TBil>5 倍正常值上限（ULN）（5mg/dl或85.5μmol/L），伴或不伴國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5。

4級(jí)：急性肝衰竭（ALF），可同時(shí)出現(xiàn)：腹水或肝性腦?。换蚺c藥物性肝損害相關(guān)的其他器官功能衰竭；

血清血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）膽堿性酯酶（AKP）升高，TBil>10倍正常值上限（ULN）（171 umol/L）或每日上升≥17.1 umol/L，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥2.0或凝血酶原活動(dòng)度（PTA）<40%。

5級(jí)：致死性，因藥物性肝損害死亡，或需接受肝移植才能存活。

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該如何預(yù)防和處理靶向用藥所導(dǎo)致的肝損傷呢？

• 注意日常飲食攝入，無(wú)需特別忌口，但要做到清淡、易消化、多樣化飲食，增加日常飲水量（每天2000ml左右），多吃一些蛋白質(zhì)含量高的食物，如瘦肉、魚(yú)類(lèi)、蛋類(lèi)、奶類(lèi)、各種豆制品等。同時(shí)注意補(bǔ)充新鮮果蔬，如南瓜、胡蘿卜、菠菜、黃瓜、西紅柿、蘋(píng)果、葡萄等。此外，不要盲目服用保健品、調(diào)理品、膳食補(bǔ)充劑，戒煙戒酒，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。

• 注意作息規(guī)律，保證充足睡眠。人在睡眠時(shí)是身體細(xì)胞自我修復(fù)的時(shí)期，而長(zhǎng)期熬夜會(huì)給肝臟造成過(guò)多的負(fù)擔(dān)進(jìn)而導(dǎo)致肝功能異常。

• 可以在醫(yī)生的推薦、指導(dǎo)下服用保肝類(lèi)藥物，如促肝細(xì)胞再生類(lèi)（促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、多烯磷脂酰膽堿）、保肝解毒類(lèi)（還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等）、保肝降酶類(lèi)（聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇等）、利膽類(lèi)（熊去氧膽酸、甘草酸二銨等）等。每種藥物的使用方法，治療周期不同，服用時(shí)請(qǐng)遵醫(yī)囑。

• 停藥，藥物性肝損傷治療的關(guān)鍵是及時(shí)停止引起肝損傷的藥物。具體停藥后能否再用同一種EGFR-TKI或換成其他的EGFR-TKI進(jìn)行治療，需要根據(jù)個(gè)人情況來(lái)定，沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；

• 除此之外，還可能會(huì)使用N-乙酰半胱氨酸、糖皮質(zhì)激素、異甘草酸鎂等藥物進(jìn)行治療。

靶向治療效果雖好，但肝損傷是個(gè)煩惱！注意飲食營(yíng)養(yǎng)，養(yǎng)成作息規(guī)律，必要時(shí)使用保肝類(lèi)藥物可以有效避免藥物性肝損傷的發(fā)生。另外，也要注意定期肝功能檢查，如果本身肝功能本身就不好的患者，可以提前安排上保肝藥，為自己的治療續(xù)航~

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參考文獻(xiàn)：

1.朱海游，胡昌華.基于表皮生長(zhǎng)因子受體的靶向治療藥物研發(fā)進(jìn)展［J］．中國(guó)新藥雜志，2015，24( 20) : 2376-2382.

2.呼丹，劉悅，樊星，等． 藥物性肝損傷研究概述［J］． 國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2014，41( 2) : 164-168.

3.EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識(shí)[J]. 中國(guó)肺癌雜志, 2019.