頂刊連發(fā)：炎癥因子可預(yù)防阿爾茨海默??！

中國生命營養(yǎng) 2021-07-18

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阿爾茨海默病(AD)是最常見的，不可逆和進行性形式的癡呆癥?！妒澜绨柎暮Ｄ?018年報告》顯示，每3秒鐘，全球就有1名癡呆病患者產(chǎn)生。預(yù)計到2050年，全球?qū)⒂?.52億癡呆患者，其中約60%-70%為阿爾茨海默病(AD)患者。

阿爾茨海默病在 20 世紀(jì)后期因大腦功能和記憶力的緩慢惡化而被廣泛稱為“漫長的告別”。在 100 多年前，科學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默 (Alois Alzheimer) 首次在阿爾茨海默病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了斑塊。從那以后，阿爾茨海默氏?。ˋD）的特征性標(biāo)志之一便是大腦中淀粉樣β斑塊的積聚。

來源：medlineplus

但是近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：一些具有正常認(rèn)知能力的老年人在影像學(xué)檢查時, 也發(fā)現(xiàn)他們的大腦中有很多淀粉樣蛋白 β 斑塊和纏結(jié)。科學(xué)家們對這現(xiàn)象感覺很好奇，為什么有些人大腦中有淀粉樣蛋白但是認(rèn)知能力仍然正常，而其他人卻經(jīng)歷認(rèn)知能力下降呢？

為了解釋這背后的原因，馬薩諸塞州綜合醫(yī)院 (MGH) 和哈佛大腦老化研究 (HABS) 的科學(xué)家招募了 298 名男性和女性，他們的年齡在 50 到 90 歲之間。所有參與者都采集了血液樣本并接受了正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 腦成像掃描。

研究員篩選了每個參與者的血液中的九種細(xì)胞因子，看看這些細(xì)胞因子是否與認(rèn)知能力下降和大腦變化的速度有關(guān)。該研究于 2021年 6月23號發(fā)表在Alzheimer's & Dementia 雜志上。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腦中β淀粉樣蛋白含量高但促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素12（IL-12）水平高的人幾乎沒有認(rèn)知能力下降。然而，如果 IL-12 值較低，淀粉樣蛋白水平升高的男性和女性的認(rèn)知能力下降得更多，與此同時，高水平的 IL-12 也與較少的 tau 纏結(jié)有關(guān)。

此外，除了促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素12與認(rèn)知能力下降較慢有關(guān)，促炎細(xì)胞因子干擾素-γ（IFN-γ）也可延緩認(rèn)知能力下降。無論大腦中是否有淀粉樣蛋白沉積，IFN-γ水平升高都與認(rèn)知能力下降較慢有關(guān)。

那為什么在大腦中有淀粉樣斑塊的情況下，高水平的白細(xì)胞介素12與干擾素-γ（IFN-γ）會阻止認(rèn)知能力下降呢？IL-12 和 IFN-γ 又是如何防止認(rèn)知能力下降呢？

巧的是，7月13號發(fā)表在《自然》（Nature）上的一篇研究解答了這兩個問題。該研究發(fā)現(xiàn)，一部分星形膠質(zhì)細(xì)胞試圖通過釋放一種叫做白細(xì)胞介素 3 (IL-3) 的分子將殺傷性小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為不再消滅神經(jīng)元而是專注于清除淀粉樣蛋白 β 沉積物和Tau 纏結(jié)，從而預(yù)防阿爾茨海默病。

在大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的管家，負(fù)責(zé)清除清除神經(jīng)碎片，包括斑塊和纏結(jié)。當(dāng)神經(jīng)元開始大量死亡時，小膠質(zhì)細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞會被激活引起神經(jīng)炎癥。在病理狀態(tài)下，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞是腦組織炎癥狀態(tài)的統(tǒng)帥，會過度吞噬神經(jīng)元的樹突棘，使神經(jīng)元大量死亡——患者認(rèn)知能力衰退的主要原因。

在阿爾茨海默病的情況下，淀粉樣蛋白 β 沉積物和 Tau 纏結(jié)引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡激活了小膠質(zhì)細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞，引起了神經(jīng)炎癥反應(yīng)，隨著神經(jīng)炎癥的發(fā)生，神經(jīng)元死亡的數(shù)量至少是由斑塊和纏結(jié)引起的死亡數(shù)量的 10 倍。

而Nature 上的這項新研究表明，一部分星形膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放白細(xì)胞介素 3 (IL-3) 的分子使殺傷性小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為不再消滅神經(jīng)元，而是專注于清除淀粉樣蛋白 β 沉積物和Tau 纏結(jié)。

在該研究中，星形膠質(zhì)細(xì)胞組成性地產(chǎn)生 IL-3，它引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、形態(tài)和功能編程，賦予它們急性免疫反應(yīng)程序以及聚集和清除 Aβ 和 Tau 聚集體的能力。這些變化限制了 AD 病理和認(rèn)知能力下降。研究員將 IL-3 確定為星形膠質(zhì)細(xì)胞 - 小膠質(zhì)細(xì)胞串?dāng)_的關(guān)鍵介質(zhì)和 AD 治療干預(yù)的節(jié)點。

接下來，研究員進一步在小鼠模型中驗證了 IL-3的作用，在小鼠模型中移除了IL-3之后，研究人員們發(fā)現(xiàn)小鼠產(chǎn)生了更大的淀粉樣蛋白沉積，相比于對照組，記憶力也更差。

當(dāng)往動物模型的大腦中注射IL-3之后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞開始聚集在淀粉樣蛋白沉積附近進行清掃，淀粉樣蛋白沉積減少，動物的記憶力也有所改善。

綜上，上述兩項結(jié)果表明，由于IL-3不僅有助于遏制了神經(jīng)炎癥，而且也可誘使小膠質(zhì)細(xì)胞掃清Aβ 和 Tau 聚集體，IL-3 信號可能提供一個新的治療機會來對抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病，比如提高大腦中IL-3 的水平。同時，IL-12 和 IFN-γ 有朝一日或可以與其他生物標(biāo)志物一起測量，以預(yù)測認(rèn)知正常人未來的大腦健康。

參考文獻：

1.Hyun‐Sik Yang et al, Plasma IL‐12/IFN‐γ axis predicts cognitive trajectories in cognitively unimpaired older adults, Alzheimer's & Dementia (2021). DOI: 10.1002/alz.12399

2.Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer's disease, Nature (2021).

撰文 | Jessica

編輯 | Jessica